Fiebre y neutropenia severa. No todo es sepsis.

María José Muñoz

María José Cano

Aclarando conceptos…Valores normales

Leucocitos 4.000-11.500 µL

Nutrófilos 40-60 %

Linfocitos 20-40 %

Monocitos 2-8 %

Basófilos 0,5-1 %

Neutrófilos absolutos

1.500-7.000 µL

Linfocitosabsolutos

1.000-4.000 µL

Monocitos absolutos

100-1.000 µL

Eosinófilosabsolutos

<700 x109µL

Basófilos absolutos <400 x109 µL

Leucocitosis: leucocitos> 11500 µLLeucocitopenia: leucocitos< 4000 µL

Neutrofilia: neutrófilos>7000 µLNeutropenia/granulocitopenia: neutrófilos <1500 µLAgranulocitosis: neutrófilos=0 µL

Leucocitopenia ≠ granulocitopenia≠agranulocitosis

Grados de neutropenia

Grado Neutrófilos absolutos

Leve 1000-1500 /µL

Moderada 500-1000 /µL

Severa <500 /µL

Aumenta la predisposición a enfermedades infecciosas

<500: Se altera el control de la flora microbiana endógena<200: No se inicia el proceso inflamatorio

Manifestaciones clínicas de la neutropenia

Infecciones bacterianas y fúngicas

Fiebre

EscalofríosDisfagia

Estomatitis Rinitis

Faringitis

Inflamación del tracto genital

Inflamación anal

Causa Ejemplos

Fármacos Antiinflamatorios (indometacina, sulfasalazina, metamizol, diclofenaco,dipirona,fenilbutazona sales de oro…) Antibióticos( sulfamidas, cotrimoxazol, cloramfenicol, cefalosporinas,tetraciclinas, macrólidos, vancomicina…) Antifúngicos (anfotericina B, flucitosina) Antiparasitarios (cloroquina, quinina) Anticomiciales(carbamazepina, valproico…) Psicotropos (clozapina, fenotiazinas, AD tricíclicos…) Diuréticos (tiazidas, furosemida, espironolactona…) Antitiroideos (metimazol, carbimazol, PTU) Fármacos de acción CV (ticlopidina, flecainida, procainamida, enalapril, captopril, propranolol, digoxina…) AntiH2 (ranitidina, cimetidina) Antineoplásicos e inmunosupresores

Postinfección Vírica (VIH, CMV, VEB, VHA, B y C, Parvovirus B19) Bacteriana (Tbc, brucelosis) Parasitaria(paludismo, leishmaniasis) Sepsis de cualquier origen

Afectación de la MO Aplasia medular, HPN, SMD, mielofibrosis, leucemias, linfomas, Mx

Hiperesplenismo

Neutropenia inmune Colagenosis, neonatal, asociada a linfoma de cél. T…

Trastornos congénitos Neutropenia cíclica, Sdo Kostmann

Otras Déficit Vit B12 o ác. Fólico, Sdo hemofagocítico, neutropenia crónica benigna

Causas de neutropenia

A propósito de varios casos…

Sonia David

El caso de Sonia

Nombre: SoniaEdad: 17 añosAntecedentes: - No RAM- Asma bronquial extrínseca - Intervenciones quirúrgicas:

adenoidectomía en la infancia, mastoplastia estética hace un mes por la que ha estado en tratamiento con claritromicina, fortecortin y metamizol.

- No tratamiento habitual. Ahora en tratamiento desde hace una semana con Amoxicilina-clavulánico por odontalgia derecha y fiebre.

Fiebre 38,4 ºC

Odinofagia

Otalgia D

Odontalgia D

Exploración: gingivitis a nivel del 3er molar, hiperemia faríngea sin exudados, otoscopia normal, adenopatías laterocervicalesbilaterales.Analítica: leucocitos: 1090 /µL, neutrófilos absolutos: 60 /µLRx tórax: sin alteraciones.

SOSPECHA DE CUADRO VÍRICO:- Ibuprofeno + paracetamol- Terminar Augmentine- Volver en 2 días para control

analítico

Desde hace una semana…

Analítica de control: Leucocitos: 1000/µL, neutrófilos absolutos: 60/µL, GGT:203 mU/mL

INGRESO PARA COMPLETAR ESTUDIO- Aislamiento inverso.- Imipenem 1g/ 8 h iv.

2 días después

Hemocultivos

Durante el ingreso…

Sonia

Analítica: Hb 11,8, Leucocitos: 1200 /µL, Neutrófilos absolutos: 0 /µL, Fe sérico y ferritina↓, Protespecíficas normales, AutoAc normalesHemocultivos: negativosAspirado de MO: agranulocitosis. Detención madurativa a nivel de promielocito.Rx tórax: normal

G-CSF + Hierro oral

Analítica al alta: Hb 11,4 Leucocitos: 21500 /µL, Neutrófilos absolutos: 17500 /µL

El caso de David

Nombre: DavidEdad: 31 añosAntecedentes:- No RAM- I Qx: Herniorrafia inguinal

bilateral.- No tratamiento habitual.

Dolor lumbar Escalofríos

Ha tomado metamizol

Exploración: normal. Tª 37ºCAnalítica: Leucocitos: 1590 /µL, Neutrófilos absolutos: 1130 /µL, Linfocitos absolutos: 420 /µL

PROBABLE VIRIASIS:- Ibuprofeno y nolotil- Volver en 3 días para control

analítico

Analítica de control: Luecocitos: 2570 /µL Neutrófilos absolutos: 1640 /µL, Linfocitos absolutos: 760 /µL

LEUCOPENIA EN REMISIÓN PROBABLEMENTE SECUNDARIA A VIRIASIS:- Repetir analítica en 1 mes.

3 días

A los 10 días…

Fiebre 38,9 ºC

Odinofagia

Exploración: intensa hiperemia faríngea, sin exudados. Otoscopia: tímpano deslustrado y CAE hiperémico.Analítica: Leucocitos: 1450 /µL, Neutrófilos absolutos: 40 /µL, Linfocitos absolutos 900 /µLRx tórax: sin alteraciones

INGRESO PARA COMPLETAR ESTUDIO- Aislamiento inverso.- Imipenem 1 g/8 h iv.

Hemocultivos

Durante el ingreso

David

Analítica: Leucocitos: 1450 /µL, Neutrófilosabsolutos: 40 /µL, Linfocitos absolutos 900/µLSerologías: negativa para infecciones agudasRx tórax: sin alteracionesHemocultivos: negativosAspirado de MO: agranulocitosis.

Apirético durante el ingreso

Analítica al alta: Leucocitos:5800 /µLNeutrófilos absolutos: 2900 /µLLinfocitos absolutos: 2100 /µL

Sonia David

¿Qué tienen en común?

Antecedente de consumo de Metamizol

Neutropenia por metamizol

Metamizol• Grupo terapéutico: Otros analgésicos y antipiréticos. Pirazolonas.• Efectos: Analgésico, antipirético y espasmolítico.• Usos:

– Tratamiento del dolor. En combinación con morfina aumenta el efectoantinociceptivo.

– Fiebre refractaria a otros tratamientos.• Mecanismo de acción: no se ha comprendido completamente.

– Efecto analgésico: inhibición central de la COX3 y activación del sistema opioide ycanabinoide (aumenta el umbral de excitación de las neuronas aferentes finasmielinizadas).

– Efecto antipirético: bloqueo de las vías productoras de fiebre inducida por LPStanto dependientes como independientes de prostaglandinas.

– Efecto espasmolítico: inhibición de la liberación intracelular de calcio pordisminución de la síntesis de inositol fosfato.

*Ciclooxogensa 3 (COX3). Probable isoforma de la COX1. No se ha identificado enhumanos por lo que se duda de su existencia. Sin embargo, se ha detectado suexpresión en forma de mRNA en córtex cerebral y corazón humanos. Explicaría laacción de fármacos analgésicos y antipiréticos sin efecto antiinflamatorio pero a díade hoy la existencia de la COX3 es tan sólo un concepto funcional y queda pendientepor descubrir el mecanismo de acción de estos fármacos.

Metamizol

• Propiedades farmacocinéticas:

4-MAA

4-AA4-FAA

4-AcAA

+Proteínas plasmáticas

58%

48%18%14%

95%

Metamizol

4-MAA

* IR e IH: En tratamientos de corta duración no es necesario ajustar dosis.

- Concentración máx: 1-1,5 h- Vida media de 4-MAA y 4-

AA: 2,5-4 h

*Capaz de atravesar barrera hematoplacentariay hematoencefálica

Efectosadversos

Frecuentes (>1/100 y

<1/10)

Poco frecuentes (>1/1000 y

<1/100)

Raras (≥1/10000y <1/1000)

Muy raras (<1/10000)

Frecuenciano

conocida

Hematológicos Leucopenia Agranulocitosis Sepsis

Inmunológicosy dermatológico

Erupciónmedicamentosa, reacción cutánea

Reacción anafiláctica, asma, exantema maculopapuloso

NTE, Stevens-Johnson

Choqueanafiláctico, hipersensibilidad

Trastornos vasculares

Hipotensión Choque

GI Hemorragia GI

Urológicos y renales

Fallo renalagudo, proteinuria, oliguria, anuria, IR, nefritis intersticial

Fallo renalagudo, proteinuria

Neutropenia por metamizol

• Aproximadamente el 25% de las neutropenias debidas a fármacos se deben al metamizol.

• Incidencia muy polémica (1/3000- 1/1000000).• Factores de riesgo:

– Edad. – Sexo.– Enfermedades autoinmunes.– Mononucleosis.– Susceptibilidad genética:

• :HLA24, haplotipo A24-B7, HLA-DQwl• : alelo DQA1*0501, AgHL-A2• No influye: subtipos de Hb, gurpo ABO y RH, actividad de G-6-PD

(aunque aumenta el riesgo de hemólisis) y si el paciente es acetiladorlento o rápido.

Comercialización del metamizol

• El metamizol se comercializó en el año 1922.• En los años 70 se prohibió su venta en muchos países (EEUU,

Australia, Dinamarca, Suecia… + de 30) y se reguló sucomercialización y uso en otros (Bélgica , Alemania, Egipto, Italia)debido al riesgo de agranulocitosis.

¿Cómo producen neutropenia los fármacos?

• Efectos tóxicos directos sobre los precursoresgranulocíticos.

• Destrucción de neutrófilos circulantesinmunomediada por Ac dependientes defármacos o inducidos por fármacos.

¿Cómo producen neutropenia los fármacos?

Unión irreversible

Anticuerpo anti-neutrófilo+fármaco(dependiente de fármaco)

Linfocitos T contra la mebrana alterada

Ac antineutrófilosinducidos por fármacos (independiente de ellos)

Metabolito reactivo del fármacoNeutrófilo

Manejo de la neutropenia febril por metamizol

• Retirar el fármaco y prohibir volver a consumir.• Extracción de hemocultivos y búsqueda de foco

infeccioso.• Antibioterapia de amplio espectro.• Aislamiento de barrera inversa.• Vía venosa periférica y perfusión de 2500-3000

mL/24 h de suero glucosalino.• Paracetamol 1g/8 h.• Factores estimuladores de colonias: filgastrim o

lenograstim.

Evolución

– Extraer nuevos hemocultivos.

– Solicitar: TACAR, Ag galactomanano, cultivos de focos accesibles.

– Añadir antifúngico de amplio espectro.

3-5º día

NO FIEBRE

FIEBRE

Continuar con ATB hasta queneutrófilos >500 suspendiendoentonces a los 7 días dehaberse iniciado

Factores de mal pronóstico

• Edad avanzada.

• Sepsis.

• Shock.

• Comorbilidades preexistentes.

Conclusiones

• Ante neutropenia febril preguntar porconsumo de fármacos.

• Ante posible neutropenia farmacológicaretirar el fármaco sospechoso de inmediato.

• Evitar combinaciones de fármacos conpotencial neutropenizante.

• Es necesario realizar más estudios queevalúen el riesgo real de agranulocitosisdebida a metamizol.