Niño de dos años con neutropenia e hipogammaglobulinemia

Dra Rebeca Rodríguez Pena

Unidad de Inmunología H.U. La Paz

Niño de 32 meses remitido a las consultas de Inmunología por hallazgo de hipogammaglobulinemia durante un

estudio de neutropenia en el Servicio de Hemato-Oncología

AF: No consanguinidad. Madre alergia al látex, padre y una hermana menor sana. Dos tías rama materna deficiencia

de IgA. No otros AF que sugieran ID, autoinmunidad o alergia.

AP: Nacido a término, parto vaginal, PRN 2920g, talla 49,5cm, PC 34,5cm, perinatal sin incidencias. Onfalorrexis

adecuada. Vacunado correctamente sin reacciones adversas. Buena ganancia de peso y talla.

Lactancia materna exclusiva 3 meses. A los 3-4 meses es revisado en varias ocasiones en Gastroenterología Pediatría

por sospecha de alergia a las proteínas de la leche de la vaca. A los 11 meses IgE 55,7 KU/L, RAST clase 2 y prick test

positivo a leche de vaca, caseína, alfa-lactoalbúmina y beta-lactoglobina. A los 19 meses provocación oral a PLV

negativa.

-A los 2 meses cuadro febril de varios días de evolución, con hallazgo de 490 neutrófilos/µµµµl. Ingresa 4 días, al alta con

650 neutrófilos/µµµµl. Hemocultivo, coprocultivo, estudio de LCR y virus respiratorios: negativo.

-A los 2 meses y medio ingresa 5 días por cuadro febril sin foco, con 1100 neutrófilos/ µµµµl al ingreso. Dos días después

760 neutrófilos y al alta 800 neutrófilos. Otra vez cultivos negativos.

- A los 8-9 meses acude en cuatro ocasiones a urgencias por fiebre. En dos hemogramas 1700/1400 neutrófilos/µµµµl.

-A los 19 meses acude a Urgencias por fiebre sin foco de 6 días de evolución con exantema generalizado, con 200

neutrófilos/ µµµµl. Se le realiza control a las 72 horas con 1110 neutrófilos/ µµµµl

-A los 2 años acude a urgencias por lesiones cutáneas por todo el cuerpo de 3 días de evolución con JC de urticaria

-A los 2 años y 4 meses cuadro de fiebre sin foco con 1040 neutrófilos/ µµµµl.

-Se deriva a Hematología de H.U. La Paz por “Neutropenia en Procesos Febriles”:

Neutrófilos: 1610/ µµµµl

IgG 389,00 mg/dL IgA <7 mg/dL IgM 6 mg/dL

Estudio Inmunológico (nov 2013)

Inmunidad humoral:

1.- Inmunoglobulinas en suero

IgG 318,00 mg/dL

IgA <7 mg/dL

IgM 9 mg/dL

IgE total 119,00 kU/L (<30,00)

2.- Respuestas específicas postvacunales (respuestas humorales específicas)

Anticuerpos IgG anti tetánicos 3,03 mg/L (protectores)

Anticuerpos IgG anti neumococo negativos

Anticuerpos IgG sarampión, rubeola, parotiditis, varicela: negativos

3.- Otros: C3 y C4 normales. Marcadores de autoinmunidad estudiados normales (ANA, FR, anti-tiroideos,

anti-transglutaminasa IgG)

Inmunidad Celular

1.- Linfocitos totales: 4010/ul

2.- Poblaciones celulares en sangre periférica:

Linfocitos T: CD3 91,00 % (TCRab 90,00 %, TCRgd 4,00 % Dob.Neg.

1,29 %)

CD4 50,00 % (CD4+CD45Ra+CD31+68,00 %, CD4+CD45Ro 11,00 %

CD8 40,00 % (CD8+CD45Ra 54,00 %, CD8+CD45Ro 13,00 %)

NK 5,00 %

CD19: 1,00 %

CD20: 1,00%

Linfocitos B memoria: sin cambio isotípico, con cambio isotípico,

transicionales, plasmablastos y CD21low: disminuidos respecto a

lo esperable a su edad, pero en las proporciones esperadas

3.- Capacidad funcional de los linfocitos:

a)Cultivos de proliferación linfocitaria PHA, ConA, PWM y OKT3:

similares a un control sano

b) Producción in vitro de Inmunoglobulinas: no produce IgG, IgA

ni IgM in vitro

Sí

Sí

No

Neutropenia

NoGravesNoNoSí, salvo IgM

normal o elevadaSíndromes HiperIgM

NoGravesSí < 2%NoSí

Agammaglobulinemia

(ligada al X, enfermedad

de Bruton, o recesiva)

PosibleNo NoSíSí, transitoria

Hipogammaglobulinemia

transitoria de la infancia

Patología alérgicaInfeccionesLinfopenia BRespuesta

postvacunal

Hipogamma

globulinemia

Contactamos con Pediatría (Dras Méndez y del Rosal) para el seguimiento clínico del paciente, y

recomendamos vacunación frente a Tétanos, difteria y neumococo en su Centro de Salud

Negativo

Negativos

Negativos

0,46

30 mg/dL

Postvacunal

+5 semanas

-NegativoAnticuerpos antineumococo

Negativo

Negativos

-

3,3mg/dL

Prevacunal

-IgG sarampión, varicela, rubeola,

parotiditis,

-IgG VHB postvacunal

0,3Anticuerpos antidiftéricos

14,9mg/dlAnticuerpos antitetánicos

Postvacunal

+12 semanas

0,7

337

45

<6

465

Enero 14

1,2

164

20

<6

519

Feb 14

3,2

117

37

<6

450

Abril 14

-119-IgE

11Células B

3696IgM

<6<6<6IgA

450318385IgG

Junio 14Nov 13Julio 13

Estudios genéticos: secuenciación gen BTK

Xq21.3, 659 aa, 19 exones + promotor

Cambio de base g.A35258>G/c.-193A>G

(BTKbase_U78027.1) en el promotor de BTK.

La madre es portadora de la misma mutación. La secuencia de la

abuela materna es wild type.

paciente

madre

control

Expresión de la proteína

btk en monocitos de SP

mediante técnica de

citometría de flujo

intracelular

Consecuencias

funcionales de la

mutación descrita

PCR cuantitativa

Cuantificación de RNA mensajero BTK en monocitos

Expresión RNAm

18S C

hom

bre

18S C

muj

er18

S mad

re18

S Pac

ient

e

BTK C

hom

bre

BTK C m

ujer

BTK m

adre

BTK p

acien

te0

10

20

30

Nº

cicl

os mRNA

controlmRNA BTK

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o

enfermedad de Bruton

Descrita en 1952 por O.C.Bruton en un niño de 8

años con infecciones respiratorias graves, con

ausencia de la fracción gamma en el

proteinograma. Poco después se observó

ausencia de células B y células plasmáticas en SP

y tejidos.

En 1993 se descubrió que el gen implicado era

BTK, que codificaba para una proteína tirosín

kinasa con 5 dominios denominada btk,

imprescindible para la ontogenia de los linfocitos

B y la generación de anticuerpos específicos.

Btk es una proteína tirosín quinasa, que se

encuentra en el citoplasma de linfocitos B,

células mieloides y plaquetas, capaz de

fosforilar residuos de tirosina. Establece

relación con distintas proteínas y ,está

involucrada en la transducción de señales en las

células hematopoyéticas.

-La agammaglobulinemia ligada al X es una inmunodeficiencia

primaria humoral, que afecta a 1/250.000 varones.

-El 50% son casos esporádicos sin historia familiar ni detección de

la mutación en las madres. Las mutaciones en BTK son altamente

diversas y aunque no existe una fuerte correlación del

genotipo/fenotipo en la XLA, las mutaciones específicas en sí, son

uno de los factores que influye principalmente en la severidad de

la enfermedad. Las mutaciones en el promotor son muy

infrecuentes.

-Se caracteriza por linfopenia B y disminución de los niveles de

inmunoglobulinas, así como incapacidad para generar respuestas

humorales específicas

-La mayor parte se diagnostican en niños menores de 4 años, con clínica de infecciones bacterianas

graves a partir de los 6 meses de edad, una vez que la inmunidad pasiva materna ha desaparecido

- Winkelstein et al en una revisión de 2006 de la serie de ALX de USA (201 pacientes) observaron:

*La presentación clínica más común es: infección severa o de repetición (85%), historia

familiar (41%) y neutropenia (11%).

*Las infecciones más frecuentes son neumonía, OMA, sinusitis, diarrea recurrente,

conjuntivitis, infecciones de la piel, meningitis, encefalitis, artritis séptica, hepatitis y

osteomielitis.

*Los microorganismos más frecuentes son Staph aureus, Strept pneumoniae, Pseudom

aeruginosa, E coli, Enterovirus o EBV

-Aunque no es habitual, pueden asociar autoinmunidad

-El tratamiento de elección es gammaglobulina periódica y tratamiento adecuado de las infecciones

que puedan presentar

-El pronóstico depende de lo temprano que se realice el diagnóstico para evitar el daño que puedan

producir infecciones graves o cronificadas

-Se puede realizar diagnóstico prenatal en madres portadoras

Febrero-abril 2014: consulta con pediatra de atención primaria por inflamación de

muñeca derecha, que trata con ibuprofeno. También consultan por diarrea

(coprocultivo negativo) y fiebre en varias ocasiones, sin complicaciones

Julio 2014: acude a Urgencias con fiebre+exantema, con hallazgo de neutropenia de

50 neutrófilos/ul, por lo que ingresa, al alta con 1000 neutrófilos/ul

Se establece en julio de 2014 el diagnóstico de Agammaglobulinemia Ligada al

cromosoma X o Enfermedad de Bruton por mutación g.A35258>G/c.-193A>G en el

promotor del gen BTK.

Se inicia terapia sustitutiva con Gammaglobulina inespecífica intravenosa a dosis de

400mg/kg/4 semanas

A día de hoy, con 4 años, realiza una vida normal, con un buen desarrollo estato-

ponderal y sin procesos infecciosos relevantes y se encuentra en seguimiento

periódico por Pediatría (doctoras Mozo y del Rosal) e Inmunología

El caso que describimos muestra una presentación atípica de la enfermedad,

probablemente debida a que no existe una alteración en el propio gen, sino en su

promotor.

El paciente no ha presentado infecciones graves, conserva una cierta capacidad de

respuestas a vacunas e incluso ha desarrollado patología alérgica con IgE elevada

La asociación de neutropenia con linfopenia B en un niño debe hacernos sospechar

el diagnóstico de ALX, aunque el resto del estudio inmunológico o la clínica no lo

sugieran.

Inmunología

Eduardo López-Granados

Antonio Ferreira

María Bravo

Lucía del Pino

Juan Torres

Pediatría

Berta Sánchez

Ana Méndez

Teresa del Rosal

Yasmina Mozo

Javier Aracil

¡GRACIAS!