LIC. Y PROF. CS BIOL – LIC. BIOTECNOLOGÍA LIC. Y PROF. CS BIOL – LIC. BIOTECNOLOGÍA QCA. BIOLÓGICA QCA. BIOLÓGICA

PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN

Bolilla 6Bolilla 6 METABOLISMO DE LÍPIDOS I•Cuerpos cetónicos. 

Bolilla 7Bolilla 7 METABOLISMO DE LÍPIDOS II

•Metabolismo de lípidos II. •Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Regulación. Requerimiento energético. Elongación de ácidos grasos.

•Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. •Biosíntesis de triacilglicéridos, fosfoglicéridos: precursores y enzimas. •Metabolismo del colesterol. Regulación. Excreción. 

CUERPOS CETONICOSCUERPOS CETONICOS

ACETONA ACETOACETATO

D-3-HIDROXIBUTIRATO

•¿Dónde se sintetizan? En mitocondrias de hígado

•¿A partir de qué precursor? A partir de Acetil-CoA

•¿Qué tipo de moléculas son?

CETOGÉNESIS¿Qué es la CetogénesisCetogénesis? ?

Es el proceso de síntesis de los Cuerpos Cetónicos

Es una vía alternativa catabólica para degradar los restos acetilos (Acetil-CoA) provenientes de la degradación de los ácidos grasos

(Mitocondrias) (Hígado)

CETOGENESISCETOGENESIS

¿Cuándo ocurre? De manera permanente en concentraciones bajas

Cuando hay Acetil-CoA disponible proveniente de la degradación de los Ac. Grasos

Para que Acetil-CoA sea oxidado en el Ciclo de Krebs es necesaria la presencia de Oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs)

Si la cantidad de Oxalacetato es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas en la síntesis de los Cuerpos Cetónicos: Acetona, Acetoacetato y 3-Hidroxi-butirato

¿Puede haber una sobre-producción (altas concentraciones de Cuerpos

Cetónicos)?En situaciones metabólicas especiales -ayuno prolongado

-diabetes mal controlada-dieta muy rica en grasas

Debido a una excesiva producción de Acetil-CoA e insuficiente Oxalacetato en el Ciclo de Krebs

¿Qué destino tienen los Cuerpos Cetónicos?

Son transportados por sangre a tejidos extrahepáticos : cerebro, corazón, músculo Allí son utilizados como fuente de energía: se degradan en mitocondrias dando Acetil-CoA que se oxida por Ciclo de Krebs

CETOGENESISCETOGENESIS

UTILIZACIÓN DE UTILIZACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOSCUERPOS CETÓNICOS

Utilización de D-3-Hidroxibutirato como combustible

Ocurre en tejidos extrahepáticos(cerebro, músculo, corazón)

El hígado es el principal productor de C. Cetónicos pero es incapaz de usarlos como combustible

Ciclo deKrebs

Ausente en hígado

Formación y exportación de Formación y exportación de Cuerpos Cetónicos Cuerpos Cetónicos

desde el Hígadodesde el Hígado

Diabetes no tratada dieta estrictaayuno

Gluconeogénesis

Ciclo de krebs

Cetogénesis

Acetoacetato y de D-3-Hidroxibutirato en sangre

pH sanguíneoprovoca

ACIDOSIS ó CETOSIS

LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008)

Cuerpos CetónicosCuerpos Cetónicosen el Ayunoen el Ayuno

LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008)

Los Cuerpos Cetónicos Los Cuerpos Cetónicos como fuente de energía como fuente de energía

para el cerebropara el cerebro

Relación con el estado Relación con el estado nutricionalnutricional

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PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN

Bolilla 7Bolilla 7 METABOLISMO DE LÍPIDOS II

•Metabolismo de lípidos II. •Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Regulación. Requerimiento energético. Elongación de ácidos grasos.

•Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. •Biosíntesis de triacilglicéridos, fosfoglicéridos: precursores y enzimas. •Metabolismo del colesterol. Regulación. Excreción. 

CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

113141516 9101112 5678 234

8 ACETIL-CoA

DEGRADACIÓN DE ACIDOS GRASOS DEGRADACIÓN DE ACIDOS GRASOS Esquema general de la -oxidación de

Ac. PalmíticoRepasemos……Repasemos……

1º Vuelta de -oxidación de ácido palmítico (16C)

Repasemos……Repasemos……

Repasemos……Repasemos……

Degradación de Acidos GrasosDegradación de Acidos GrasosInterrelación con Interrelación con el Ciclo de Krebsel Ciclo de Krebsy Cadena Respiratoriay Cadena Respiratoria

1)- -Oxidación del AG y formación de Acetil-CoA

2)-Los restos acetilos se oxidanen el Ciclo de Krebs

3)- Los NADH y FADH2 se oxidan en la Cadena Respiratoria generando ATP

SÍNTESIS DEGRADACIÓN

Activa Tras comidas, situación post-prandial

Ayuno y ejercicio prolongado

Principales tejidos implicados Hígado y tejido adiposo Músculo e hígado

Zona Citosol MitocondriaProducto de 2C Acetil-CoA Acetil-CoA

Transportador de Ácido Graso activo Unido a ACP Unido a CoA

Enzimas Complejo multienzimático Ácido Graso Sintasa

Probablemente no asociadas

Oxidante NADPH NAD+ y FAD

Control alostéricoEl citrato activa la acetil-

CoA carboxilasa, el palmitoil-CoA la inhibe.

Malonil-CoA inhibe la carnitina-acil-transferasa

I

Control hormonal

La insulina activa la acetil-CoA carboxilasa, la

adrenalina y el glucagón la inhiben.

La adrenalina y el glucagón activan la lipasa,

la insulina la inhibe

Producto Palmitato. Acetil CoA

Repasemos……Repasemos……

La Acetil-CoA proveniente de hidratos de carbono y aminoácidos es utilizada para la síntesis de ácidos grasos

Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito (TAG)

Cuando la ingesta supera las necesidades celulares

Biosíntesis de ácidos grasos (palmítico) Biosíntesis de ácidos grasos (palmítico) Características generales Características generales

La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) de hasta 16 átomos de C tiene lugar en el CITOSOL

Es un proceso endergónico: Utiliza ATP

Consume equivalentes de reducción : NADPH (de Vía de las Pentosas)

Es muy activa en hígado, gl. mamaria en lactancia, tejido adiposo

Comienza a sintetizarse a partir del C 16 y finaliza en C1

Interviene un complejo multienzimático: Acido graso sintasa

• Los intermediarios que se forman están unidos a una proteína portadora de acilos (PTA)

• Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA proveniente principalmente de H. de C y en menor proporción aminoácidos.

• La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol

• La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA.

• El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA en citosol

• Se realiza por adición sucesiva de fragmentos de 2 C• La elongaciónelongación de Ac. Grasos preexistentes se realiza en el

sistema microsomal del RE liso y, en menor medida, en las mitocondriasmitocondrias

Citrato sintasa Citrato

liasa

Transferencia de grupos acetilode mitocondria a citosol

PrecursoresPrecursores

Acetil-CoA y Malonil-CoAAcetil-CoA y Malonil-CoA

EtapasEtapas

I) Formación de Malonil-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC)

II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintasa (AGS)

SÍNTESIS SÍNTESIS DE NOVO DE NOVO DE ÁCIDOS GRASOSDE ÁCIDOS GRASOS

20

• Ocurre una carboxilación que utiliza HCO3- como

fuente de CO2.

• Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina como coenzima.

• Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos.

Etapa I) Formación de Malonil-CoA

REACCION Y REGULACIÓN DE ACETIL-CoA CARBOXILASA

Acetil-CoA

Acetil-CoA carboxilasa

Malonil-CoA

++ H+

Acetil-CoA carboxilasa

Biotina (Vit B7)

Monómero Forma filamentosa

Citrato

InactivaActiva

Ac.G. de cadena larga

ATP ADP + Pi HCO3

-

P P

P

P

Los C15 y C16 del Ac.Palmítico provienen de ACETIL-CoA y los restantes de MALONIL-CoA

CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

113141516 9101112 5678 234

Acetil-CoA Malonil-CoA

COMIENZO Y PROCEDENCIA DE LOS CARBONOS DEL ACIDO GRASO

Procedencia de Acetil CoA , Enzimas y Poder reductor

• CITRATO

• CITRATO LIASA

• Acetil-CoA CARBOXILASA

• ACIDO GRASO SINTASA

• NADPHVía de las Pentosas

Enzima málica

Complejo multienzimático

ACETIL-CoA MALONIL-CoA

ATP

ACIL-CoACITRATO

ACETIL-CoA

Oxalacetato+

ATP ADP + Pi

Síntesis de malonil-CoA

• Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C

• La AGS esta formada por 2 subunidades, multifuncionales, cada una con 3 dominios (I, II, III)

• El complejo incluye 7 enzimas

II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la

Ácido graso sintasa (AGS)

Cisteína

Subunidad I4´Fosfo panteteína

Subunidad II

Esquema Complejo Ácido Graso Sintasa

Enoil reductasa

DeshidratasaAcetil

Transacilasa

Cetoacil sintasa

Malonil Transacilasa

ACP

TioesterasaCetoacil reductasa

SH

4´Fosfo panteteína

SH

SH

Enoil reductasa

Cetoacil reductasa

Cetoacil sintasa

Acetil Transacilasa Malonil

Transacilasa

ACP

Tio

este

rasa

Deshidratasa

Cisteína

SH

26

II) Reacciones de la II) Reacciones de la Acido graso sintasa (AGS)Acido graso sintasa (AGS)

• Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C.• La AGS esta formada por 2 subunidades, cada una

con 3 dominios:Dominio 1: ingreso de sustratos

y unidad de condensación. Contiene 3

enzimas:- Acetil

transferasa (AT)- Malonil

transferasa (MT)- Enzima

condensante (KS) con un resto de

cisteína (Cys-SH).Dominio 2: unidad de reducción.

Contiene 3 enzimas:

- Cetoacil reductasa (KR)

- Hidroxiacil deshidratasa (HD)

- Enoil reductasa (ER)

Posee la porción transportadora de acilos ACP.

Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la enzima:

- Tioesterasa o Deacilasa.

Una subunidad de AGS

Formación de ACETIL-EnzimaCondensante(EC)

1°) Adición del grupo acetilo

Acetil-CoA Acetil-EC

Acetil transacilasa

HS-EC CoA-SH

S-EC

Acetil-CoA + HS-EC Acetil-EC + CoA Acetil transferasa

CONDENSACIÓN DEL ACETILO DE EC CON MALONILO DE ACP

El carboxilo del malonilo se separa como CO2.

El acetilo se separa de la enzima condensante y se une al carbono metileno del malonil-ACP.

Acetil-EC + Malonil-ACP Acetoacetil-ACP + HS-EC +CO2

Enzima condensante (EC)

O ‖-- OOC-H2C-C- S-ACP

Malonil-ACP

O ‖H3C-C- S-EC +

Acetil-EC

O O ‖ ‖CH3 -C- CH2 –C-S-ACP + HS-EC

Acetoacetil-S-ACP

CO2

EC

PRIMERA REDUCCION

Acetoacetil-ACP + NADPH + H+

D-3-OH-butiril-ACP + NADP+

-Cetoacil-reductasa

CH3 -C- CH2 –C-SACP

O O ll ll

CH3 -C- CH2 –C-SACP

OH O l ll

ETAPA DE DESHIDRATACION

D-3-OH-butiril-ACP

2 -butenoil-ACP + H2O

3-OH-acil deshidratasa

CH3 -C- CH2 –C-SACP

OH O l ll

CH3 –CH=CH –C-SACP

O ll

H2O

SEGUNDA REDUCCION

2 butenoil-ACP + NADPH + H+

Butiril-ACP + NADP+

Enoil-ACPreductasaCH3 –CH=CH –C-SACP

O ll

CH3 –CH2 – CH2 - C – SACP

O ll

1° Reducción-cetoacil-ACP

reductasa

D-3-OH-butiril-ACP

Condensación

Ez. condensante

Acetocetoacil-ACP

D-3-OH-butiril-ACP3-OH-acil-ACP deshidratasa

2 butenoil-ACP

2 butenoil-ACPEnoil-ACP reductasa

Butiril-ACP

1º CICLO

Acetocetoacil-ACPAcetil-EC + Malonil-ACP

HS-EC + CO2

Deshidratación

2° Reducción

NADPH

NADPH

NADP+

NADP+

PROTEÍNA TRANSPORTADORA DE ACILOS (PTA ó ACP)

33

ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO

Butiril-EC + Malonil-ACP

-cetoacil-ACP6 C 2º CICLO

Balance de la Biosíntesis

8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 13 H+

Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O

Biosíntesis de malonil-CoAReacción de:

Acetil-CoA carboxilasa

La síntesis de AG es costosa en ATPy poder reductor (NADPH + H+)

REGULACION DE LA BIOSINTESIS de Ac. GRASOS

Citrato

Acetil-CoA

Malonil-CoA

Palmitoil-CoA

Citrato liasa

Acetil-CoA carboxilasa

- Glucagón, Adrenalina

++

Insulina

Carnitina Aciltransferasa I(Degradación de

Agrasos)

-

Ac. Grasos de cadena larga-

ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS(de más de 16 C)

CH3 –(CH2)n- CO –SCoA

CH3 –(CH2)n+2- CO -SCoA

Acetil-CoA Malonil-CoAmitocondriamicrosoma

Elongación por adición de restos de 2 C tomando como precursores Acetil-CoA ó Malonil-CoA

BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS

Estearil-CoA (18)C

Oleil-CoA (18:1 9)C

Palmitoil-CoA (16)C

Palmitoleil-CoA (16:1 9)C

AG Monoinsaturados se sintetizan en el RELiso

Intervienen desaturasas

Se forma una doble ligadura entre el C9 y el C10

O2 2H2O

NADPH NADP

O2 2H2O

NADPH NADP

Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Acidos Grasos

CITOSOL

GLICOLISIS SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Carbohidratos

Piruvato

Piruvato

Cuerposcetónicos

Cetogénesis

oxidación

MITOCONDRIA

Acetil-CoA Acetil-CoA

CitratoCitratoCitrato

Oxalacetato

Acidos grasos

Acil-CoA

Acil-CarnitinaAcil-CoA

SÍNTESIS Ac. Grasos DEGRADACIÓN Ac. Grasos

Activa Tras comidas, situación post-prandial

Ayuno y ejercicio prolongado

Principales tejidos implicados Hígado y tejido adiposo Músculo e hígado

Zona Citosol Mitocondria

Donante/ producto de 2C Acetil-CoA Acetil-CoATransportador del

Ácido Graso activoUnido a ACP Unido a CoA

Enzimas Complejo multienzimático Ácido Graso Sintasa Probablemente no asociadas

Oxidante / reductor NADPH NAD+ y FAD

Control alostéricoEl citrato activa la acetil-

CoA carboxilasa, el palmitoil-CoA la inhibe.

Malonil-CoA inhibe la carnitina-acil-transferasa I

Control hormonal

La insulina activa la acetil-CoA carboxilasa, la

adrenalina y el glucagón la inhiben.

La adrenalina y el glucagón activan la lipasa, la insulina

la inhibe

Producto Palmitato. Acetil CoA

Bibliografia Bibliografia

1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007).2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008).3- Docentes de Química Biológica, “QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos”, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis.4- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).

CUERPOS CETONICOS

ACETONA ACETOACETATO D--HIDROXIBUTIRATO

•Se sintetizan en mitocondrias de hígado a partir de Acetil-CoA

•El proceso se denomina Cetogénesis Cetogénesis y ocurre en situaciones metabólicas especiales (ayuno, diabetes)

• Son utilizados como fuente de energía por tejidos extrahepáticos (cerebro,corazón,C.Supr.)

CETOGENESIS

Acetil-CoA Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

HMG-CoA

Acetoacetato Acetil-CoA

HMG-CoA liasa

HMG-CoA sintasa

tiolasa

-Hidroxibutirato

Acetona CO2

CETOLISIS

D--Hidroxibutirato

Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

Acetoacetato

Succinil-CoA

tiolasa

-hidroxibutirato deshidrogenasa

3-Cetoacil-CoA transferasa

Succinato