marcadores tumorales

Las diferencias entre las células normales y las neoplásicasque se puedan utilizar para el diagnóstico de la diferenciaciónmaligna constituyen uno de los objetivos de la investigaciónoncológica, especialmente en las etapas precoces. En los últi-mos 30 años, muchos estudios han puesto de manifiesto quelas alteraciones morfológicas de las células neoplásicas estánasociadas a cambios en el genoma, lo cual implica cambios enla expresión génica y modificación de los patrones proteicos ymetabólicos. Estos cambios pueden detectarse en el ámbitoperiférico (suero y otros fluidos biológicos) y se comportancomo una señal a distancia. Representan un gran avance en elestudio de los pacientes con cáncer y constituyen la base de loque se conoce como marcadores tumorales (MT) (fig. 1).

Un marcador tumoral se define como la sustancia que es se-cretada por el tumor o bien que el tumor induce su síntesispor el huésped, refleja el crecimiento y la actividad del tumory permite conocer la presencia, el pronóstico, la evolución o larespuesta terapéutica de un tumor maligno. De acuerdo conesta definición, son muy numerosos los parámetros que sepuede considerar MT, con funciones orgánicas muy dispares,ya que incluyen enzimas, hormonas, antígenos de función des-conocida, oncoproteínas, etc.

Con los métodos actuales de medida, se sabe que todos losMT se pueden encontrar en células normales en distintos esta-dios de diferenciación. La lesión de los tejidos productorespuede dar lugar a incrementos en las concentraciones séricasde estos MT. El CEA puede presentar discretos incrementosen lesiones colorrectales no neoplásicas como la colitis ulcero-sa o la enfermedad de Crhon. El CA 125 es marcador de graninterés en el cáncer de ovario que se halla presente en todaslas estructuras derivadas de los conductos de Muller: endome-trio, mesotelios, etc. La endometriosis puede dar discretos in-crementos de este marcador, mientras que los derrames pue-den dar lugar a incrementos séricos de hasta 20 veces el valor

Aspectos generales de los marcadores tumorales J. Trapé Pujola y R. Molina Portob

aHospital Sant Joan de Déu de Manresa. Althaia Xarxa Assistencial de Manresa. Manresa. Barcelona.bUnitat d’Oncobiologia. Laboratori de Bioquímica. Hospital Clínic. Barcelona. España.

Interpretación de resultados

normal de este MT. La mayoría de los MT se catabolizan en elhígado y se eliminan por vía renal, de ahí que las afecciones noneoplásicas de estos órganos pueden causar la acumulacióndel MT y discretas elevaciones séricas. En la tabla I se descri-ben los principales MT, las principales enfermedades que danfalsos positivos y los tipos de tumores en que se utilizan.

Los MT no son, por tanto, parámetros específicos de la célu-la neoplásica. Generalmente, las células neoplásicas van a se-cretar mayores cantidades que las células sanas o secretar altorrente circulatorio en lugar de al interior glandular, lo queprovoca que se detecten concentraciones muy superiores deestas sustancias en la sangre u otros líquidos biológicos ante lapresencia de un tumor. Por ejemplo, el CEA puede estar dis-cretamente incrementado en un 5-10% de los fumadores (< 10 µg/l) o en pacientes con insuficiencia hepática o renal, pe-ro concentraciones > 20-25 µg/l indican con una elevada proba-bilidad la presencia de una neoplasia. El CA 19.9 es un MT conimportantes incrementos séricos en pacientes con hepatopatías,principalmente con ictericia (< 1.000 kU/l), pero suele ser muysuperior en neoplasias pancreáticas (media 7000 kU/l).

La concentración sérica de los marcadores tumorales, asícomo su sensibilidad, depende de varios factores asociados altumor: capacidad de síntesis, localización celular, número decélulas neoplásicas, cinética celular, presencia de metástasis(número, localización y tamaño) y vascularización del tumor.Hay otros factores relacionados con el paciente, como la fun-ción de órganos y tejidos que metabolizan los MT, que puedenafectar a su concentración sérica. Además, la administraciónde tratamientos antineoplásicos puede aumentar de formatransitoria la concentración de estos marcadores en sangre, yestos factores están relacionados con la especificidad.

En la valoración de la eficacia de una prueba diagnóstica se utili-zan 2 conceptos: sensibilidad y especificidad. Un MT ideal sería

• Los marcadores tumorales han demostrado suutilidad en distintas fases de la enfermedadneoplásica.

• El principal problema de los marcadorestumorales es su escasa especificidad a valoresmoderadamente altos, por lo que no pueden serutilizados como diagnósticos.

Puntos clave

Mecanismo de liberación de los marcadorestumorales.

Figura 1.

Células normales

Marcador circulanteSeñal a distancia

Células neoplásicas

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Aspectos generales de los marcadores tumorales

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aquel cuya presencia no fuera detectable en pacientes sin neopla-sia, es decir, que tuviera una especificidad del 100%, no presentarafalsos positivos, tuviera un valor predictivo positivo del 100% y pu-diera detectarse en todos los pacientes con cáncer, es decir, unasensibilidad del 100%, sin falsos negativos, por tanto, un valor pre-dictivo negativo del 100% incluso en etapas tempranas de la enfer-medad. Actualmente, no hay ningún MT con estas características.

Clasificación de los marcadores tumorales

La clasificación de los MT no es fácil y hay distintas propues-tas, que los agrupan en función de su origen, características fi-sicoquímicas, funciones, etc.; estas clasificaciones tienen másinterés académico que real, pues la mayoría de los MT podríanincluirse en más de un grupo. Se pueden clasificar en 2 gran-des grupos: los producidos por la célula neoplásica y los indu-cidos por el huésped (tabla II).

Los MT pueden clasificarse según su eficacia diagnóstica en3 grandes grupos:

– Elevada especificidad y sensibilidad. Son MT que puedendetectarse en algunas situaciones fisiológicas, pero en ausen-

cia de éstas o ante incrementos importantes, indican siemprela presencia de neoplasia. Podemos incluir en este grupo la β-hCG y la calcitonina.

– Especificidad y sensibilidad variables. Los MT incluidos eneste grupo tienen una sensibilidad baja en estadios iniciales dela enfermedad neoplásica, en la mayoría de los casos, indistin-guible de la normalidad y las infecciones benignas. Pero en en-fermedad avanzada se pueden hallar concentraciones tan ele-vadas que permiten distinguirlo de la enfermedad benigna. ElCA 15-3, MT empleado principalmente en los carcinomas demama, tiene una sensibilidad de alrededor del 15-20% al diag-nóstico de un cáncer de mama locorregional, con concentra-ciones séricas generalmente inferiores a 100 kU/l. Estas con-centraciones son similares a las que pueden detectarse en un5-10% de los pacientes con cirrosis hepática. No obstante, enpacientes con estadios avanzados de cáncer de mama, la sen-sibilidad del CA 15-3 suele ser > 70%, con concentraciones sé-ricas con frecuencia > 300-400 kU/l, valores rara vez halladosen patología no neoplásica. Dentro de este grupo están CA 15-3, CEA, AFP, PSA, TAG-72, CYFRA 21-1, etc.

– Especificidad baja y sensibilidad variable. En este grupose incluyen los MT que presentan una sensibilidad dependien-

Descripción de las principales indicaciones de los marcadores tumorales

Marcador tumoral Límite Falsos positivos Indicacionessuperior de referencia

AFP < 10 µg/l Hepatopatías, tirosinemia hereditaria Hepatocarcimona, tumores testiculares y del seno endodérmico

β-hCG 5 kU/l Embarazo Tumores trofoblásticos y testiculares

β-2-microglobulina 2,5 mg/l Insuficiencia renal, VIH, infecciones virales Mieloma, linfoma, melanoma

CA 15-3 30 kU/l déficit de vitamina B12, hepatopatías, insuficiencia renal Tumores de mama y ovario

CA 19-9 37 kU/l Ictericia, hepatopatias, insuficiencia renal Neoplasias digestivas (páncreas, estómago), ováricas (mucinoso, indiferenciado) y endometrio

CA 125 35 kU/l Endometriosis, derrames serosos, hepatopatías, Neoplasias ováricas, pulmonares y endometrio insuficiencia renal, EPOC

Calcitonina V < 27 µg/l Insuficencia renal Carcinoma medular de tiroides, cáncer de pulmón, síndrome deM < 17 µg/l Zolliger Ellison

CEA 5 µg/l Insuficiencia renal, EPOC, hepatopatías, colitis ulcerosa, Neoplasia de colon, pulmón, mama, estómago. Como segundo enfermedad de Crohn, fumadores marcador en cérvix, cabeza y cuello

Cromogranina A 500 µg/l Insuficiencia renal Tumores carcinoides, feocromocitoma, neuroblastoma, anglioneuromas

CYFRA 21-1 3,3 µg/l Insuficiencia renal, neumonías, hepatopatías, EPOC, Neoplasia de pulmón, cérvix, cabeza y cuello, mamainsuficiencia respiratoria, derrames pleurales

HER-2 15 kU/l Hepatopatías Carcinoma de mama y algunos casos de pulmón y próstata

5-HIA 5 mg/24 h Ingesta de plátano, frutos secos, alcohol, piña y café Tumores carcinoides, feocromocitoma

NSE 14 µg/l Neuropatías, insuficiencia renal, hemólisis, Carcinoma microcítico de pulmón, carcinoides, neuroblastoma, artritis reumatoide tumor de Wilms, algunos sarcomas

Pro GRP 50 µg/l Insuficiencia renal, enfermedades del tracto digestivo, EPOC Cáncer de pulmón microcítico

PSA 4 µg/l Hiperplasia prostática, prostatitis Cáncer de próstata

SCC-Ag 2,5 µg/l Insuficiencia renal, pénfigo, psoriasis, eczemas, Tumores escamososdermatomiositis

S-100 0,2 µg/l Insuficiencia renal, hepatopatías, lesiones cerebrales Melanoma malignocon necrosis

TAG-72 6 kU/l Insuficiencia renal, quistes ováricos, hepatopatías Cáncer de colon gástrico, ovárico y pulmón

TG (tiroglobulina) 27 µg/l Tiroiditis subaguda, adenoma tóxico tiroideo, Carcinoma folicular de tiroidessíndrome de Gottier, último trimestre del embarazo

TPA 75 kU/l Hepatopatías, infecciones, insuficiencia renal Neoplasias epiteliales

TPS 75 kU/l Hepatopatías, infecciones, insuficiencia renal Neoplasias epiteliales

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; M: mujeres; V: varones; CEA: antígeno carcinoembrionario; AFP: alfafetoproteína; SCC: antígeno de carcinoma de célulasescamosas; PSA: antígeno específico de la próstata; CT: calcitonina; TG: tiroglobulina; CA 125: antígeno de cáncer 125; CA 15-3: antígeno de cáncer 15-3; CA 19-9: antígeno decáncer 19-9; CA 72-4: antígeno de cáncer 72-4; NSE: enolasa neuronal específica; TPA: antígeno polipeptídico tisular; TPS: antígeno polipeptídico específico; PHI: fosfohexosoisomerasa

Tabla I.

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Principales aplicaciones clínicas

La sensibilidad y la especificidad de los MT indican claramente suescasa utilidad diagnóstica, excluyendo los tumores avanzados.No obstante, la historia de una neoplasia no finaliza con el diag-nóstico inicial, sino que es necesario un control posterior, tantode la eficacia terapéutica como de la evolución tumoral. Los MTse pueden utilizar en distintas fases de la enfermedad neoplásica:

– Cribado. Algunos MT se pueden utilizar en determinadoscasos como el PSA y la AFP para cáncer de próstata y hepato-carcinoma, respectivamente. Los resultados de estos paráme-tros no son diagnósticos, pero permiten la selección de pacien-tes de alto riesgo en los que se puede realizar otras pruebasmás costosas o invasivas, como ecografías o biopsias, para con-firmar o negar el diagnóstico. A pesar de ello, hay controversiaacerca de si debe realizarse un cribado de PSA en el cáncer depróstata, ya que no se ha demostrado que se aumente significa-tivamente la supervivencia del paciente con este tumor.

– Diagnóstico. Pocos MT tienen utilidad en estadios inicia-les, salvo los clasificados con alta especificidad. La persisten-cia o el incremento de β-hCG después de un aborto o un em-barazo a término indican enfermedad trofoblástica. Concen-traciones de AFP > 100 µg/l en pacientes con hepatopatíascrónicas, conjuntamente con imágenes sospechosas, se consi-deran diagnósticas de hepatocarcinoma. En general se aceptaque, ante la sospecha de un tumor maligno, la positividad apo-ya el diagnóstico, pero la negatividad no lo excluye. En pa-cientes con tumores avanzados, los MT, solos o en combina-ción, pueden ayudar al diagnóstico.

– Orientación del tipo histológico. Algunos MT puedenorientar sobre el tipo histológico del tumor (p. ej., en cáncerde ovario, las pacientes con valores elevados de CA 19-9 pre-sentan normalmente tumores mucinosos, mientras que en lostumores serosos se hallan aumentadas las concentraciones deCA125). Concentraciones elevadas de SCC en pacientes concarcinoma de pulmón orientan a neoplasias no de células pe-queñas, principalmente escamosas, mientras que la positivi-dad de ProGRP o NSE sugiere un carcinoma indiferenciado decélulas pequeñas.

– Pronóstico. En pacientes con tumores locorregionales, lapositividad indica en general una mayor extensión locorregio-nal y, por tanto, un peor pronóstico. En general estudios uni-

te del estadio pero, incluso en enfermedad avanzada, indistin-guibles de las infecciones benignas; entre estos MT estánLDH, TPA y TPS. La principal aplicación de estos MT es elpronóstico o evaluación de la eficacia de los tratamientos, yaque su utilidad diagnóstica es escasa.

Criterios de interés en la interpretación de resultados

Anteriormente se ha indicado que la mayoría de MT no son es-pecíficos, con discretos incrementos en patología no neoplási-ca. Hay 3 criterios de gran interés para distinguir si un incre-mento de MT puede ser de origen neoplásico o no:

– Concentración sérica. Se ha comentado anteriormenteque las concentraciones de MT en las enfermedades no neo-plásicas no suelen ser muy elevadas. Cuanto mayores sean lasconcentraciones de MT, más probabilidad de neoplasia. Con-centraciones séricas de CEA > 20-25 µg/l, CA 19-9 > 1.000kU/l, AFP > 100 µg/l y CA 125 > 750 kU/l sugieren con elevadaprobabilidad una enfermedad neoplasica.

– En segundo lugar, hay que conocer el MT y ante una ele-vación hay que ver si el paciente presenta alguna condición fi-siológica, patológica o preanalítica que pueda alterar la con-centración de MT (tabla I). La insuficiencia renal puede darimportantes incrementos de SCC, de ahí que ante un incre-mento de MT haya que descartar las enfermedades dermato-lógicas o la insuficiencia renal. La NSE es un buen MT en eldiagnóstico de los carcinomas indiferenciados de pulmón, pe-ro también son ricos en este MT los hematíes, de ahí que pue-dan detectarse falsos incrementos en muestras hemolizadas.

– A pesar de los 2 criterios anteriores, hay resultados di-fíciles de interpretar, y se tiene que utilizar un tercer crite-rio: ver la evolución del MT. En los casos que haya dudaspor un MT discretamente incrementado, hay que repetir ladeterminación transcurrido un período superior a su vidamedia, generalmente entre 15 días y 1 mes. Un incrementoprogresivo, en general > 20-30%, en 2 determinaciones su-cesivas es altamente indicativo de enfermedad neoplásica,pues indica el crecimiento celular. Por el contrario, la per-sistencia de concentraciones, el descenso de éstas o dis-cretos incrementos sugieren con mayor probabilidad unfalso positivo.

Marcadores tumorales

Marcadores tumorales sintetizados por la célula neoplásica Marcadores tumorales producidos por el huésped

Antígenos oncofetales: CEA, AFP Citocinas, IL-1, IL-6

Antígenos oncoplacentarios: SP-1, SP-3, β-hCG. β2-microglobulina

Antígenos tisulares: SCC, PSA, CT, TG, CA 125, NSE Proteínas de fase aguda: PCR, ferritina, α1-antiquimiotripsina

Antígenos mucinosos: CA 125, CA 19-9, CA 15-3, CA 72-4,

Citoqueratinas: TPA, TPS, CYFRA 21-1

Hormonas ectópicas: paratirina, corticotropina, ADH, CT

Oncoproteínas: p53, c-erbB-2, bcl-2

Enzimas: PHI, LDH, NSE, TQ,

CEA: antígeno carcinoembrionario; AFP: alfafetoproteína; SCC: antígeno de carcinoma de células escamosas; PSA: antígeno específico de la próstata; CT: calcitonina;TG: tiroglobulina; CA 125: antígeno de cáncer 125; CA 15-3: antígeno de cáncer 15-3; CA 19-9: antígeno de cáncer 19-9; CA 72-4: antígeno de cáncer 72-4;NSE: enolasa neuronal específica; TPA: antígeno polipeptídico tisular; TPS: antígeno polipeptídico específico; PHI: fosfohexoso isomerasa.

Tabla II.

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variables y multivariable indican que los MT suelen ser facto-res pronósticos independientes en múltiples neoplasias epite-liales. Las concentraciones de MT pretratamiento pueden pre-decir la evolución de los pacientes, como β-hGC en el cáncertesticular.

– Predicción de respuesta al tratamiento. La vida media delMT (tiempo que tarda en disminuir su concentración a la mi-tad) después del tratamiento con quimioterapia predice larespuesta en el cáncer de ovario o las neoplasias testiculares.Las pacientes con cáncer de mama y concentraciones eleva-das de HER-2/neu en suero presentan una mayor respuesta altratamiento con trastuzumab.

– Detección precoz de recidivas. Después de la reseccióndel tumor primario, un porcentaje de pacientes, variable se-gún el tipo de neoplasia y el estadio, presenta recurrencia desu enfermedad. La determinación seriada, cada 2 o 3 meses,de MT en los enfermos sin evidencia de enfermedad residualtras el tratamiento radical es útil para saber qué pacientes es-tán libres de enfermedad y quiénes tienen recidiva tumoral.Incrementos progresivos de CA 125 son el primer signo de re-cidiva tumoral, pacientes asintomáticas y técnicas de imagennegativas en el 70-80% de las recurrencias del carcinoma ová-rico. Resultados similares se han descrito con el CEA en cán-cer colorrectal, β-hGC y AFP en tumores testiculares, PSA enneoplasias prostáticas, CEA y CA 15-3 en tumores mamarios,SCC en carcinomas de cérvix uterino, etc.

– Control evolutivo. Los MT se producen por la célula neo-plásica, y su aplicación más aceptada es la monitorización dela respuesta terapéutica y el control evolutivo de la enferme-dad. El descenso progresivo de un MT sugiere un menor nú-mero de células malignas y, por tanto, una buena respuesta altratamiento, mientras que el incremento, reflejo del aumentodel número de células, indica falta de respuesta a la terapia.Se considera cambio significativo el ascenso o descenso en laconcentración del MT > 50% (por encima del intervalo nor-mal) en al menos 2 determinaciones seriadas separadas unmínimo de 3 semanas. Los MT son útiles en el control evoluti-vo de la mayoría de los tumores epiteliales: neoplasias colo-rrectales, mamarias, pulmonares, prostáticas, etc.

En conclusión, los MT son de escasa utilidad en el diagnósti-co de un tumor maligno, salvo escasas excepciones, pero son degran interés como indicadores pronósticos, en la detección pre-coz de recidiva tumoral y en la monitorización terapéutica. J

Errores habituales

• No evaluar correctamente a los pacientes con enfer-medades no neoplásicas que puedan afectar a lasconcentraciones de MT, tanto en el diagnóstico comoen el seguimiento.

Bibliografía recomendada

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