MÓDULO 4: Material Docente

Tratamiento y prevención de la COVID – 19

Introducción:

Una de las principales características de la COVID – 19 es que la carga viral alcanza su punto máximo antes del inicio de los síntomas, lo que conduce a la detección tardía de la enfermedad y a la propagación asintomática o presintomática del virus por medio de las secreciones del tracto respiratorio superior, siendo un riesgo tanto para persona infectada como para el contexto que lo rodea. Es por esto, que el mecanismo más eficiente ante la contingencia del SARS – CoV – 2 es la prevención y cuidado personal, hasta una posible vacuna y/o tratamiento eficiente que permita la inmunidad colectiva. Así, el presente documento presenta una revisión introductoria de algunos de los conceptos más destacados para entender las medidas de prevención, la tecnología empleada por las diferentes vacunas en desarrollo y los tratamientos clínicos.

Medidas de prevención 1. Lavar las manos con frecuencia: Lavarse las manos frecuentemente con agua y jabón al menos por 20 segundos, en especial después de haber estado en un lugar público, o después de sonarse la nariz, toser o estornudar es el método más eficaz de prevenir el contagio dada la estructura viral del SARS – CoV – 2. Sin embargo, si no hay agua y jabón disponibles la OMS recomienda usar un desinfectante para manos que contenga al menos 70% de alcohol. Se debe evitar en lo posible tocarse los ojos, la nariz y la boca con las manos sin lavar.

2. Evitar el contacto cercano: Evitar el contacto cercano con personas incluso dentro de su hogar de ser posible con 2 metros de distancia es una recomendación importante dada la alta tasa de personas asintomáticas. 3. Uso de cubrebocas y nariz: Cubrir boca y nariz con una cubierta facial de tela cuando esté cerca de otras personas, puede evitar la transmisión del virus entre personas, incluso si no se siente enfermo. 4. Cubra la tos y los estornudos: Si se encuentra en un entorno privado y no tiene la cara cubierta con tela, recuerde siempre cubrirse la boca y la nariz con un pañuelo de papel cuando tosa o estornude o use la parte interior del codo. 5. Limpiar y desinfectar: Limpiar y desinfectar las superficies frecuentemente como mesas, puertas, interruptores de luz, manijas, escritorios, teléfonos, teclados, inodoros, grifos y lavamanos con detergente, agua, hipoclorito de sodio o alcohol. 6. Vigila tu salud: Finalmente, estar alerta a los síntomas como fiebre mayor a 38ºC, tos persistente, desaliento u otro síntoma asociado a la COVID-19. Tabla 1: Medidas de protección sugeridas por la OMS

Fuente: (Loras y Sanz, 2020, p. 6).

Medidas de contingencia

El desarrollo de una vacuna podría salvar vidas y acelerar la recuperación económica, siendo la medida más efectiva en la contingencia de virus, no obstante, el desarrollo de una vacuna es un proceso complicado y costoso, con un tiempo aproximado dada las diferentes fases que se deben seguir de 10 años con una baja tasa de éxito (Urbiztondo, Borras y Mirada, 2020), aunque se están realizando esfuerzos para acelerar el proceso e iniciar con la vacunación en el 2021, siendo la carrera de diferentes laboratorio del mundo.

Así, la disponibilidad de una vacuna segura y efectiva contra el SARS – CoV – 2 es una herramienta adicional para contribuir al control de la pandemia, al mismo tiempo, los desafíos y esfuerzos necesarios para desarrollar, evaluar y producir esto a gran escala son enormes (Callaway, 2020), de ahí que los científicos e instituciones estén evaluando tantas vacunas como sea posible, ya que no es posible predecir cuántas resultarán viables. Sin embargo, el 16 de marzo de 2020, se inició un ensayo clínico de fase 1 que evaluaba una vacuna en investigación en el Kaiser Permanente Washington Health Research Institute - KPWHRI en Seattle, EE. UU. la vacuna con nombre ARNm-1273 está diseñada para codificar una forma estable de proteína S viral. No obstante, entre los más de 80 equipos de científicos alrededor del mundo que trabajan aceleradamente para encontrar una vacuna, han surgido 6 candidatas con grandes resultados preliminares (Callaway, 2020): Tabla 2: Vacunas diseñadas para combatir el SARS – CoV – 2.

Vacuna Diseñada por: Vacuna

mRNA-1273 Moderna Therapeutics (EE. UU.), en fase 1, y en el segundo cuatrimestre del 2020 se planea el estudio en fase 2.

Vacuna INO - 4800

Inovio Pharmaceuticals (EE. UU.), en fase 1, planeada en fase 2 y 3 a finales del 2020. Utiliza tecnología de ADN recombinante que mediante un plásmido (pequeña estructura genética) induce a las células del paciente una producción de anticuerpos que permite combatir la infección.

Vacuna AD5-nCoV

CanSino Biologics (China), en fase 2. Utiliza como vector una versión no replicante de un adenovirus que transporta el gen de la proteína S (spike) viral, así, se intenta provocar la respuesta inmune para combatir la infección.

LV-SMENP-DC

Instituto Médico Genoinmune de Shenzhen (China), en fase 1 y 2. Usa como tecnología células dendríticas modificadas con vectores lentivirales.

Vacuna de virus

inactivado

Instituto de Productos Biológicos de Wuhan (China), en fase 2. Usa como tecnología el virus inactivo.

Vacuna ChAdOx1

Instituto Jenner de la Universidad de Oxford (Reino Unido), en fase 1. Utiliza vector una versión atenuada de un adenovirus de chimpancé que ha sido modificado para que no se reproduzca en humanos.

Adaptado de: (Callaway, 2020)

La tecnología

¿Qué son las vacunas?: Las vacunas protegen a las personas de enfermedades al activar el sistema inmunitario, al exponer al cuerpo a un antígeno que no causará enfermedades, pero provocará una respuesta inmune que puede bloquear o matar el virus si una persona se infecta (Callaway, 2020), en el caso de la COVID – 19 eliminar el virus SARS – CoV – 2. No obstante, el desarrollo de una vacuna es un proceso costoso y prolongado que implica una serie rigurosa de pasos para identificar primero un ‘candidato’ potencial para la vacuna y luego evaluar su seguridad y eficacia (Criado, Sánchez y Ferreirós, 2008). Así, las tecnologías empleadas en el desarrollo de vacunas se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Tecnologías empleadas para el desarrollo de la vacuna.

Tecnología del ADN recombinante:

Aplican un conjunto de métodos de ingeniería genética, que permiten

modificar deliberadamente la información genética de

una célula.

Vacunas de ácidos nucleicos:

Vacunas inactivadas que purifican un tipo de ácido

nucleico con la capacidad de codificar

un inmunógeno protector.

Vacunas vivas atenuadas:

Utilizan una forma debilitada del patógeno que

causa la enfermedad.

Vacunas inactivadas:

Utilizan una forma muerta del

patógeno que causa la

enfermedad

Adaptado de: (Callaway, 2020)

En resumen, una vacuna puede usar un virus que ha sido modificado para ser seguro o una molécula que se asemeja a una parte del virus (CDC, 2020). Una vez que se producen los anticuerpos, si la persona vacunada se expone más tarde al virus, su cuerpo producirá esos anticuerpos nuevamente, aumentando sus posibilidades de combatir la infección (Revista Vacunas, 2020).

Fases en el desarrollo de una vacuna El desarrollo comienza con la identificación de un "objetivo" por lo general se identifica una proteína que puede inducir una reacción inmune determinada, así, los investigadores crean una vacuna candidata similar a ese objetivo que inducirá la producción de anticuerpos efectivos contra el virus (GAO, 2020). El candidato a vacuna se mueve a través de fases de desarrollo, evaluación y aprobaciones legales. Antes de cualquier prueba clínica en humanos (fase de evaluación), la vacuna debe superar una "fase 0" o preclínica, que incluye pruebas in vitro y en animales como ratones (Criado et al., 2008), en esta etapa la vacuna debe demostrar que es segura y funciona en animales (Urbiztondo et al., 2020). Si supera esta prueba, entonces puede entrar a los estudios clínicos que se dividen en 3 fases, las cuales se explican en la tabla 4: Tabla 4: Fases para el desarrollo de la vacuna. Fases Descripción

1 En esta fase la vacuna se prueba en grupos de entre 20 y 100 personas saludables. El estudio se centra en confirmar que no represente una amenaza para la salud, que sea efectiva, identificar efectos secundarios y determinar cuál es la dosis adecuada.

2 Estudio a mayor escala en el que participan varios cientos de personas, dentro de esta fase se evalúan los efectos secundarios más comunes en el corto plazo y cómo reacciona el sistema inmune a la vacuna.

3

Ensayo mucho más grande en el que participan varios miles de voluntarios, donde se compara cómo evolucionan las personas que fueron vacunadas respecto a las que no. En estos estudios se recolectan datos estadísticos acerca de la efectividad y seguridad de la vacuna, además, esta fase también sirve para identificar otros posibles efectos secundarios que no hayan surgido en la fase 2. Al superar la etapa clínica, la aprobación y licencia de la institución pertinente, se prosigue a la supervisión de la fabricación y la vigilancia posterior a la comercialización.

Fuente: (Criado et al., 2008; Urbiztondo et al., 2020; GAO, 2020; Revista Vacunas, 2020).

Es importante mencionar, que en cualquier fase el proceso puede finalizar por varias razones, incluida la detección de eventos adversos, como efectos secundarios graves (Urbiztondo et al., 2020), de ahí la importancia de contar con una amplia gama de posibilidades.

Figura 1: Proceso tradicional en el desarrollo de una vacuna.

Fuente: (GAO, 2020).

Figura 2: Esquema secuencial tradicional para obtener una vacuna.

Fuente: (Revista Vacunas, 2020).

Ante el número de infectados y por consiguiente numero de muertes a nivel mundial, existen varias tecnologías e iniciativas que ofrecen oportunidades para acelerar el desarrollo de vacunas como lo describe Callaway (2020): - Herramientas genómicas: Las herramientas que proporcionan información sobre la composición genética de un patógeno pueden reducir el tiempo de selección del objetivo. - Colaboración y alianzas: La asociación público-privada destinada a proporcionar un marco de colaboración para el desarrollo de vacunas. - Múltiples mecanismos de vacuna: Las pruebas simultáneas de múltiples mecanismos de vacuna pueden mejorar las posibilidades de desarrollar una vacuna exitosa más rápido. No obstante, son múltiples los desafíos que los investigadores deben afrontar en el camino hacia obtener una vacuna, así, las mutaciones del virus en particular los de ARN como el SARS-CoV-2 pueden mutar y potencialmente reducir o eliminar la efectividad de una vacuna, creando potencialmente la necesidad de nuevas vacunas (Urbiztondo et al., 2020).

El estado de la Investigación A partir del 15 de mayo de 2020, hay más de 110 vacunas COVID-19 en desarrollo a nivel mundial, con seis candidatas preliminares las cuales utilizan los siguientes tipos de vacunas: Tabla 5: Tipos de vacunas:

Vacuna Descripción

Vacunas de vectores virales

Alrededor de 25 grupos están trabajando en vacunas de vectores virales, donde un virus como el sarampión o el adenovirus está genéticamente modificado para que pueda producir proteínas de coronavirus en el cuerpo; estos virus están debilitados para que no puedan causar enfermedades; se destacan dos tipos: los que aún pueden replicarse dentro de las células y los que no pueden por la ausencia de genes clave (Figura 3)

Vacunas de ácido nucleico

Al menos 20 equipos tienen como objetivo utilizar instrucciones genéticas (en forma de ADN o ARN) para una proteína de coronavirus que provoca una respuesta inmune, en particular la proteína se busca codificar la proteína “S” del SARS-CoV-2, así, el ácido nucleico se inserta en las células humanas, que luego producen copias de la proteína del virus (Figura 4).

Vacunas basadas en proteínas

Muchos investigadores quieren inyectar proteínas de coronavirus directamente en el cuerpo. También se pueden usar fragmentos de proteínas o capas proteicas que imitan la capa externa del coronavirus (Figura 5).

Fuente: (Callaway, 2020).

Figura 3: Mecanismo de acción de las vacunas de vector viral.

Fuente: (Callaway, 2020).

Figura 4: Mecanismo de acción de las vacunas de ácido nucleico.

Fuente: (Callaway, 2020).

Figura 5: Mecanismo de las vacunas basadas en proteínas.

Fuente: (Callaway, 2020).

En resumen, más del 70% de los grupos que lideran los esfuerzos de investigación de vacunas son de empresas industriales o privadas, los ensayos clínicos comienzan con pequeños estudios de seguridad en animales y personas, seguidos de ensayos mucho más grandes para determinar si una vacuna genera una respuesta inmune, y los investigadores están acelerando estos pasos y esperan tener una vacuna lista en 18 meses (Callaway, 2020).

Nota: La aceleración en el proceso de producción de una vacuna contra el SARS-CoV-2 puede derivar en reacciones inesperadas a las vacunas, o problemas de fondo como si éstas van a funcionar con distintos tipos de poblaciones o entre distintos rangos de edad.

Tratamiento

Hasta la fecha, no se han aprobado terapias ni vacunas contra los coronavirus que infectan humanos (Park, Cook, Lim, Sun y Dickens, 2020), ante tal ausencia, la única alternativa que puede utilizarse en los pacientes es el tratamiento con fármacos antivirales que inicialmente se han estudiado, tanto in vitro como en modelos animales, fármacos tales como la ribavirina, el interferón, y la combinación lopinavir - ritonavir; sin embargo, la eficacia de todos ellos es muy controvertida (Wang, et al., 2020). No obstante, la evolución de la investigación y los datos clínicos sobre el SARS – CoV – 2 sugieren una lista potencial de fármacos reutilizados con efectos farmacológicos apropiados y eficacia terapéutica en el tratamiento de pacientes con COVID-19 (Wu et al., 2020), sin embargo, no hay datos suficientes para recomendar el uso de cualquier terapia antiviral o inmunomoduladora en pacientes con casos leves, infecciones asintomáticas o presintomáticas de COVID-19 (Dhama. et al., 2020). Así, la mayoría de los pacientes con casos moderados a severos de COVID-19 requieren hospitalización, y los casos críticos requieren ingreso en una UCI; una vez hospitalizado, la atención de apoyo y las medidas agudas deben aplicarse según sea necesario, y deben incluir lo siguiente:

• Terapia de oxígeno para pacientes que desarrollan dificultad respiratoria, hipoxemia o shock. • Profilaxis farmacológica del tromboembolismo venoso. • Corticosteroides, debe evitarse entre pacientes con neumonía por COVID-19. • Oxigenoterapia avanzada, soporte ventilatorio y manejo conservador de líquidos en el caso de SDRA o insuficiencia respiratoria.

Terapias de investigación

"Solidaridad" es un ensayo clínico internacional de la Organización Mundial de la Salud - OMS orientado a fortalecer las investigaciones que pretenden encontrar un tratamiento efectivo para la COVID-19. El Ensayo de Solidaridad comparará cuatro opciones de tratamiento con el estándar de atención para evaluar su efectividad relativa contra la COVID-19. Los medicamentos y agentes terapéuticos estudiados por “Solidaridad” incluyen agentes antivirales (Remdesivir, Hidroxicloroquina, Cloroquina, Lopinavir, Umifenovir, Favipiravir y Oseltamivir) y agentes de soporte (ácido ascórbico, azitromicina, corticosteroides, óxido nítrico, antagonistas de IL-6), entre otros (Wu, et al., 2020). Así, el proyecto informa que el Remdesivir con actividad in vitro contra SARS-CoV y MERS-CoV al ingresar en cadenas de ARN virales nacientes y producen una terminación prematura del ciclo viral. Además, la cloroquina y la hidroxicloroquina, fármacos antipalúdicos ampliamente utilizados, bloquean la entrada viral al inhibir la fusión virus/célula (Spike – ACE2). Agentes antivirales El estudio e investigación de los agentes virales se orientan al ataque del fármaco en diferentes etapas del ciclo viral, desde la competencia por el ACE2, los inhibidores RNA polimerasa (afectando el complejo de replicación), hasta la síntesis de proteínas virales, así, a continuación, se enlistan algunos de los agentes virales con mayor actividad contra el SARS-CoV-2, explicados en ‘An Update on Current Therapeutic Drugs Treating COVID-19 - Current Pharmacology Reports’ (Wu et al., 2020). • Remdesivir: Agente antiviral de amplio espectro, sintetizado y desarrollado por Gilead Sciences en 2017 como tratamiento para la infección por el virus del Ébola, el mecanismo antiviral es el cese de la cadena retardada del ARN viral naciente, atacando la ARN polimerasa viral que evita la corrección de pruebas mediante la exonucleasa viral, lo que provoca una disminución en la producción de ARN viral. • Hidroxicloroquina y Cloroquina: Medicamentos con una larga historia de uso clínico a menudo se usan en el tratamiento del lupus eritematoso, la artritis reumatoide y la malaria; en comparación con la cloroquina, la hidroxicloroquina tiene un grupo hidroxilo, lo que lo hace menos tóxico mientras mantiene una actividad similar. El mecanismo de acción de la cloroquina y la hidroxicloroquina se dirige al lisosoma, así, con la acumulación de cloroquina en los lisosomas su pH cambia significativamente y la actividad de las proteasas se ve directamente afectada, lo que afecta la degradación de proteínas y glucosaminoglicanos. Además, la cloroquina puede inhibir la entrada de SARS-CoV-2 y

prevenir la fusión de la célula del virus al interferir con la glucosilación del receptor ACE2 y su unión con la proteína espiga, lo que sugiere que el tratamiento con cloroquina podría ser más efectivo en la etapa temprana de la infección. • Lopinavir-Ritonavir: Esta combinación fue comercializada por primera vez por Abbott bajo la marca Kaletra en 2000, el ritonavir es un potente inhibidor de las enzimas responsables del metabolismo de lopinavir, y su administración conjunta "aumenta" la exposición a lopinavir y mejora la actividad antiviral, así, el andamio de hidroxietileno imita el enlace peptídico del lopinavir neutralizando el complejo de replicación del SARS-CoV-2. Agentes de apoyo En ausencia de vacunas o medicamentos antivirales específicos probados contra el SARS-CoV-2, muchas terapias complementarias se utilizan como atención de apoyo para pacientes con COVID-19. Estas terapias se administran en un esfuerzo por mitigar la tormenta de citocinas que a menudo se observa en la enfermedad en progreso (Mehta et al., 2020), no obstante, el momento óptimo de administración aún no se ha identificado. Así pues, en el mismo reporte ‘An Update on Current Therapeutic Drugs Treating COVID-19 - Current Pharmacology Reports’ de Wu, et al. (2020) se destacan los siguientes medicamentos utilizados como terapias complementarias: • Azitromicina: Un antibiótico usado para combatir diferentes tipos de infecciones causadas por bacterias, además, se ha demostrado que es activo in vitro contra los virus del Zika y el Ébola, con capacidad de previene infecciones graves del tracto respiratorio cuando se trata a pacientes que sufren infección viral. Para el mecanismo de acción, la azitromicina evita que las bacterias crezcan al interferir con su síntesis de proteínas, se une a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, inhibiendo así la traducción del ARNm. • Vitamina C (ácido ascórbico): La vitamina C es un nutriente esencial y juega un papel importante en el cuerpo humano, con la capacidad de neutralizar los radicales libres y ayudar a prevenir o revertir el daño celular como un potente agente antioxidante. Además, la vitamina C parece ser eficaz como agente antiviral, especialmente contra los virus de la gripe. Muchos estudios mostraron que la vitamina C afecta positivamente el desarrollo y la maduración de los linfocitos T y las células NK (asesinas naturales) involucradas en la respuesta inmune a los agentes virales. • Corticosteroides: Como potente fármaco antiinflamatorio y antifibrótico, las dosis bajas tienen el potencial de prevenir una respuesta de citocinas prolongada y pueden acelerar la resolución de la inflamación pulmonar y sistémica en la neumonía. Recientemente, muchos investigadores médicos creen que los corticosteroides, especialmente la metilprednisolona, pueden mejorar la respuesta inmune desregulada causada por la sepsis (posible complicación de la infección con COVID-19) y aumentar la presión arterial cuando es baja. • Óxido Nítrico y Epoprostenol: Dado que los pacientes con afecciones pulmonares preexistentes tienen un mayor riesgo de COVID-19 y deben controlarse y cuidarse de cerca, se han utilizado agentes vasodilatadores pulmonares en algunos pacientes para la hipoxemia refractaria a los tratamientos convencionales el NO y Epp son dos vasodilatadores

pulmonares comunes que han sido ampliamente estudiados, pero no se ha realizado ningún estudio específicamente sobre COVID- 19 pacientes.

Agentes diversos y terapias

El tratamiento continuo con los siguientes medicamentos puede ser esencial para la para atenuar el estrés cardíaco de una infección avanzada por SARS-CoV-2, limitando la vasoconstricción y los efectos profibróticos de la angiotensina 2 en los capilares alveolares como se explica en el módulo III. En este sentido, el reporte ‘An Update on Current Therapeutic Drugs Treating COVID-19 - Current Pharmacology Reports’ (Wu et al., 2020), destaca los siguientes tratamientos: • Ibuprofeno: Un medicamento antiinflamatorio, no obstante, es un activador de los receptores ACE2, su uso puede conducir a un mayor riesgo de contraer COVID-19. • Tiazolidinedionas: Medicamento para la diabetes mellitus tipo 2 que muestra un efecto eficaz contra la enfermedad pulmonar inducida por el virus sincitial respiratorio (VSR) o la infección por influenza H1N1, pero aún no se explora su papel como fármaco terapéutico contra el coronavirus. Curiosamente, se sabe que las tiazolidinedionas pueden tener el potencial de aumentar el receptor ACE2, que se identifica como un objetivo de unión para el SARS-CoV-2 en las células huésped. • Plasma convaleciente: Esta opción de tratamiento se refiere a la transfusión de plasma cargado con anticuerpos de individuos después de la resolución de un patógeno específico; técnica utilizada por décadas. La transfusión puede ofrecer una inmunidad inmediata a corto plazo para las personas. El plasma convaleciente puede usarse profilácticamente y para pacientes ya infectados para atenuar la gravedad clínica. Anteriormente, se usaba plasma convaleciente para dos coronavirus, SARS-CoV y MERS. • Anticoagulación: Se ha prestado considerable atención al papel del estado hipercoagulable que conduce a la trombosis micro y macrovascular en COVID-19. La coagulación intravascular diseminada y el nivel elevado de dímero d se identificaron como predictores de peores resultados en un estudio de cohorte de pacientes con COVID-19. Los pacientes que recibieron anticoagulantes tuvieron una disminución de la mortalidad (Lecturio, 2020). Así, la heparina tiene propiedades antiinflamatorias y también puede inhibir la unión viral a través de cambios conformacionales en el receptor de superficie del SARS-CoV-2 (Spike). Como se discutió anteriormente, la tormenta de citoquinas (respuestas inflamatorias) pueden contribuir a la muerte de muchos pacientes con COVID-19. Por lo tanto, los agentes antiinflamatorios y coagulantes presumiblemente podrían reducir la gravedad y la tasa de mortalidad (Wu et al., 2020).

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