Miastenia Gravis Y Otras Enfermedades De La Unión

Neuromuscular

La miastenia gravis (MG) es un desorden neuromuscular caracterizado por debilidad y fatiga del músculo esquelético.

El defecto subyacente es una disminución en el número de receptores disponibles de acetilcolina (AChRs) en la unión neuro-muscular debido a un ataque autoinmune mediado por anticuerpos.

Fisiopatología

En la unión neuromuscular, se sintetiza Ach en la terminal nerviosa motora y se almacena en vesículas (quantos).

Cuando un potencial de acción viaja a través de un nervio motor y alcanza la terminal nerviosa, se libera ACh de 150 a 200 vesiculas combinándose con los AChRs.

Una vez combinada, se abren los canales en los AChRs, permitiendo la entrada rápida de cationes (sodio), provocando la despolarización.

• Si la despolarización es efectiva, inicia un potencial de acción que se propaga a lo largo de la fibra muscular, iniciando la contracción muscular.

• Este proceso es rápidamente terminado por la hidrólisis de la ACh por la acetilcolinesterasa (AChE) y por difusión de ACh lejos del receptor.

La falla en la transmisión en muchas uniones neuromusculares resulta en una contracción muscular débil.

La cantidad de Ach liberada por impulso normalmente declina con la actividad repetida.

En la MG, lo anterior combinado con la deficiente transmisión neuromuscular resulta en la activación de cada vez menos fibras musculares por impulsos nerviosos sucesivos, aumentando la debilidad o fatiga miasténica.

Este mecanismo es el responsable por la respuesta disminuida al estímulo repetido en las pruebas electrodiagnosticas.

Los Ac´s anti-AChR reducen el número de AChRs disponibles por 3 mecanismos:

1. Degradación acelerada de los AChRs por un mecanismo con formación de uniones entrecruzadas y endocitosis rápida de los receptores.

2. Bloqueo de los sitios activos de AChR.

3. Daño a la membrana muscular post sináptica por el Ac en colaboración con el complemento.

El timo parece tener un rol en el inicio y mantenimiento de la respuesta autoinmune

Es anormal en ~75% de pacientes.

En cerca del 65% tiene la presencia de centros germinales activos.

10% de los pacientes tienen timomas.

Manifestaciones Clínicas

Prevalencia de 1 en 7500. Picos de incidencia en mujeres entre

20 a 30 años y hombres entre 50 y 60 años.

Relación hombre:mujer, 3:2. Las manifestaciones cardinales son

debilidad y fatiga muscular. La debilidad aumenta por el uso

repetido (fatiga) y puede mejorar luego del reposo o del sueño.

El curso de la MG es variable. Pueden ocurrir exacerbaciones remisiones

particularmente durante los primeros años. Las remisiones raramente son completas o

permanentes. Infecciones no relacionadas o trastornos

sistémicos frecuentemente llevan a un incremento de la debilidad y pueden precipitar las “crisis”.

La dificultad para deglutir puede ocurrir como resultado de debilidad del paladar, lengua o faringe, dando lugar a regurgi-tación nasal o aspiración de líquidos o alimentos.

Los músculos craneales,

particularmente los párpados y los

músculos extraoculares son

involucrados tempranamente, la

diplopia y ptosis son quejas iniciales

frecuentes.

La debilidad para masticar es mas notable luego de esfuerzo prolongado.

La voz puede tener un timbre nasal causado por debilidad del paladar o una cualidad disártrica “arrastrada” debido a debilidad lingual.

La debilidad facial produce una expresión de “gruñido” cuando el paciente trata de sonreir.

En 85% de casos, la debilidad se generaliza.

Afecta las extremidades pudiendo ser proximal y asimétrica.

Los ROT estan preservados.

Si la debilidad para respirar lleva a la necesidad de soporte ventilatorio, se dice que el paciente está en crisis.

La distribución de la debilidad tiene un patrón

caraterístico.

Diagnóstico Y Evaluación

Sospechar de todo cuadro con debilidad y fatiga de distribución típica, sin pérdida de reflejos u otra función neurologica.

Debe confirmarse siempre el Dx, antes de iniciar el Tx, ya que otras condiciones tratables pueden imitar la MG; además, el Tx de la MG puede incluir cirugía y el uso prolongado de medicamentos con efectos adversos.

Diagnostico de Miastenia Gravis (MG) HistoriaDiplopia, ptosis, debilidadDebilidad en distribución característicaFluctuacion y fatiga: empeora con la actividad repetida, mejora al reposoEfectos de tratamientos previos Examen físicoExamen de fuerza motora: test cuantitativo de fuerza muscularTiempo de abduccion hacia adelante del brazo (5 min)Capacidad vitalAusencia de otros signos neurologicos Tests de laboratorioRadio inmuno ensayo anti-AChR : ~90% positivo en MG generalizada; 50% en MG ocular; Dx definitivo si es positiva; resultado negativo no excluye MGCloruro de Edrofonio (Tensilon) 2 mg + 8 mg IV; Dx altamente probable si se encuentra inequivocamente positivo.Estimulación nerviosa repetitiva; decremento de >15% a 3 Hz: altamente probableEMG de fibra unica: confirmatoria, pero no especificaPara MG ocular o craneal: excluir lesiones intracraneales por TAC o RM

Test Anticolinesterasa Las drogas que inhiben la AChE permiten

que la ACh interactúe repetidamente con el número limitado de AChRs, mejorando la fuerza del músculo miasténico.

El edrofonio se usa comunmente por su inicio rápido (30 segs.) y corta duración (aprox. 5 min).

La mejoría en el habla, movimientos extraoculares o incremento del tiempo que el paciente puede mantener sus brazos en abducción hacia adelante son criterios útiles.

Efectos secundarios:nausea, diarrea, sialorrea, fasciculaciones y raramente síncope o bradicardia.

Si se presentan y son serios se administra atropina EV (0.6 mg).

En algunos casos es útil administrar una droga de mayor vida media como la neostigmina (15 mg VO), ya que permite mas tiempo para una evaluación detallada.

Falsos positivos con ELA.

Otras Pruebas Diagnósticas Test Electrodiagnostico (estimulación nerviosa

repetitiva). Los medicamentios anti AChE son suspendidos 6 a 24 horas antes del test. En el paciente con MG hay una rapida reducción en la amplitud de la respuesta evocada de mas del 10 al 15%.

Ac´s contra los anti-AChR son detectables en casi 85% de los casos, pero sólo en 50% en los casos de MG ocular. Recientemente, se ha aislado anticuerpos a cinasas musculo-especificas (MuSK) en cerca del 40% de casos de MG generalizada con Ac´s AChR negativos; su presencia es útil para el Dx en estos pacientes. Curiosamente, no se encuentran MuSK en pacientes con Ac´s AChR positivos o con MG limitada a los musculos oculares.

Síndromes Miasténicos Congénitos

Comprenden un grupo heterogéneo de entidades en la placa neuromuscular que no son autoinmunes, sino a mutaciones genéticas en las cuales virtualmente cualquier componente de la union neuro muscular puede estar afectado.

Deben sospecharse cuando los sintomas comienzan en la infancia y las pruebas de anticuerpos AChR son negativos.

Dx Diferencial

Miastenia inducida por drogas: penicilamina, aminoglucósidos, procainamida.

Sindrome miasténico de Lambert-Eaton: es un trastorno presinaptico. La musculatura proximal de las extremidades inferiores son las mas comunmente afectadas. Se distingue de la MG por la hipo o arreflexia, cambios autonómicos (boca seca, impo-tencia) y se asocia a malignidad (Ca de pulmón de células pequeñas).

Neurastenia: trastorno no orgánico, “apatía”. Hipertiroidismo. Botulismo: 4 D´s: diplopia, disartria, disforia,

disfagía. Paciente afebril, alerta con parálisis flácida descendente.

Lesiones con masas intracraneales: compresión de pares craneales.

Oftalmoplejía externa progresiva: condición rara que usualmente muestra anormalida-des mitocondriales en la biopsia de músculo.

Trastornos Asociados a MG y Test de Laboratorio Recomendados

Trastornos del Timo: timoma, hiperplasiaOtros trastornos autoinmuness: tiroiditis, Enf. De Graves, AR, LES.Circunstancias que pueden exacerbar la MG: hipertiroidismo o hipotiroidismo, Infección oculta, Tx para otras condiciones (aminoglicosidos, quinina, antiarritmicos)Trastornos que pueden interferir con la Tx: Tb, diabetes, ulcera péptica, STD, enfermedad renal, HTA, asma, osteoporosis.Procedimientos y Exámenes de Laboratorio RecomendadosTAC o RM de mediastinoTests para LES: ANA, FR.Test de función tiroideaPPDRx de tórax con pruebas de función pulmonarGlicemia en ayunasDensitometría osea en pacientes mayores

Tratamiento

Medicamentos anticolinesterasa1. Piridostigmina oral: inicio de acción de 15

a 30 min y dura por 3 a 4 hrs. Se inicia a razón de 30 a 60 mg cuatro v/día.

2. En algunos casos, los efectos secundarios muscarinicos (diarrea, colicos abdominales, sialorrea) pueden limitar la dosis. En estos casos, la atropina, el difenoxilato y la loperamida son útiles.

Timectomía Dében distinguirse dos condiciones:1. Remoción Qx del timoma.2. Timectomía como Tx de MG. 85% de pacientes experimentan mejoría,

de éstos ~35% logran remisión sin drogas, la cual puede demorarse por meses o años.

Se ha consensado que debe realizarse en pacientes con MG generalizada cuyas edades oscilan entre la pubertad y los 55 años.

Inmunosupresion • Glucocorticoides,

azatioprina, ciclosporina.

mofetil de micofenolato. • Pacientes refractarios:

dosis altas de ciclo-fosfamida.Plasmaféresis

Ig EV

• Para mejoría inmediata por cuadro severo.

Prednisona en una sola toma diaria: 15 a 25 mg/dia, incrementando 5 mg/d cada 2 a 3 días, hasta que haya mejoría o se logre la dosis máxima de 50 a 60 mg/d.

Se mantiene la dosis por 1 a 3 meses y luego se pasa a régimen alterno por otros 1 a 3 meses.

¡Persistencia! La mejoría puede ser tardía y gradual.

Manejar cuidadosamente los incrementos/ decrementos.

Vigilar y prevenir los efectos adversos.

Azatioprina: Iniciar con 50 mg/d en busca de efectos adversos.

La dosis usual es de 2 a 3 mg/Kg. Si se presenta hiperuricemia, NO SE DEBE

USAR ALOPURINOL (depresión severa de MO).

Ciclosporina: 4 a 5 mg/Kg/d. Sus beneficios son mas prontos que con azatioprina.

Micofenolato mofetil: 1 a 1.5 gr 2 v/d. Tiene pocos efectos adversos pero muy alto costo.

Plasmaféresis: se separa el plasma que contiene los Ac´s patógenos de las células sanguíneas que son retornadas al paciente.

Produce una reducción a corto plazo de los Ac´s anti-AChR.

5 recambios (3 a 4 L/ recambio) en un lapso de 2 semanas.

Puede usarse para mejorar la condición del paciente previo a timectomía.

Las indicaciones para Ig EV son las mismas que para la plasmaféresis.

La dosis usual es de 2 gr/Kg administrada durante 5 días (400 mg/ Kg/ día).

Si se tolera bien puede administrarse en 3 días.

La mejoría ocurre en cerca de 70% de los pacientes, algunas veces durante la terapia o 4 a 5 días despues.

No debe usarse como terapia a largo plazo.

“El primer paso hacia la cura es conocer la enfermedad”Proverbio latino.