Terapias innovadoras dirigidas para el cáncer de ovario...
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Terapias innovadoras dirigidas para el cáncer de
ovario: implicación pronóstica y predictiva de la
determinación BRCA
Laura Vidal Andrés Redondo
Hospital Clínic Barcelona Hospital La Paz Madrid
Cáncer epitelial de ovario
• El cáncer epitelial de ovario es el tumor ginecológico maligno
mas letal y la quinta causa de muerte por cáncer entre las
mujeres.
• Más del 75% de las pacientes son diagnosticadas en estadios
avanzados de la enfermedad.
• Aunque es una enfermedad quimiosensible, la gran mayoría
recaerán con una supervivencia a los 5 años del 35-40%.
• El 70% presentan histología de carcinoma seroso de alto
grado (HGSOC).
• Avances en el conocimiento a nivel genético y molecular
están permitiendo el desarrollo de nuevas dianas
terapéuticas.
Cambio de paradigma
El cáncer de ovario epitelial no es una entidad única
Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968
Histologic subtypes of epithelial ovarian carcinoma and associated mutations/molecular aberrations.
Enfermedad heterogenea
Terápias anti diana para cáncer de ovario
Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968 ©2013 by American Association for Cancer Research
B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches?
• Angiogenesis
- Bevacizumab
- Cediranib
- Trebananib
- Pazopanib
- Nintedanib
Int J Gynecol Cancer 2011: 21; 756-762
• Homologous recombination deficiency (HRD)
iPARP
4th Ovarian Cancer Consensus Conference (2010)
Terapia eficaz
Diana validada
Terapia eficaz
No diana validada
No terapia eficaz
Diana validada
No terapia eficaz
Diana interesante, no validada
Olaparib BRCA
Bevacizumab
Terapias dirigidas en cáncer de ovario
Anti-angiogenic agents and strategies with data in Phase III
trials in front line
Concomitant with chemo followed by maintenance
Bevacizumab
Nintedanib
Maintenance after chemotherapy
Pazopanib
CHEMOTX
ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
CHEMOTX ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
A Gonzalez, 2014
Opciones de tratamiento. Guías GEICO
Prevalencia mutaciones BRCA en cáncer de ovario
44% de las portadoras no
tenían historia familiar
35% pacientes eran mayores
de 60 años
Cáncer de ovario asociado a mutación BRCA
Edad al diagnóstico: menor en BRCA1
BRCA1 53,4 años; BRCA2 59,8
años, no portadoras 60,5 años1
Mejor supervivencia global2,3
Seroso alto grado, endometrioide1
Metástasis viscerales 4
1. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):2654-2663; 2. Bolton KL, et al. JAMA. 2012;307(4):382-390; 3. Yang D, et al.
JAMA. 2011;306(14):1557-1565; 4. Gourley C, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15):2505-2511.
Comportamiento clínico distinto
Cáncer de ovario asociado a mutación BRCA
Mejor respuesta a la quimioterapia
Platinos y no platinos1,3
Retienen sensibilidad al platino1,2, 3
Eficacia de los inhibidores PARP 4
1. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):2654-2663; 2. Yang D, et al. JAMA. 2011;306(14):1557-1565; 3. Tan DS,
et al. J Clin Oncol. 2008;26(34):5530-5536; 4. Fong PC, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15):2512-2519; 5. George A, et
al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 8): Abstract 881PD.
Respuesta al tratamiento distinta
Pennington K P et al. Clin Cancer Res 2014;20:764-775
BRCA mutations carriers have a
more favorable clinical course
and higher responsiveness to
platinum-based therapies
BRCA mutations carriers with
early relapse occurring < 6 m
following primary therapy may
have a higher chance of response
to platinum based CT *
The BRCAness phenotype
(epigenetic hypermethylation of
BRCA 1 promoter, somatic
mutations of BRCA 1,
amplification of EMSY..) may also
be important.
* Alsop K, et al . The Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012; 30(21): 2654-2663
Reconsiderando la enfermedad resistente: “the BRCAness profile”
Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP)
DNA damage – endogenous, cytotoxics, radiation, etc.
If PARP is inhibited, SSB repair prevented, leading to increased double strand DNA breaks
BRCA mutation CELL DEATH
Sistemas de reparación de roturas de ADN
BRCA1 Germline
8%
BRCA2 Germline
6%
BRCA1 Somatic
3%BRCA2
Somatic3%
BRCA1 Methylation
11%
EMSY Amplification
6%PTEN Loss
5%Other HRD7%
CCNE1 Amplification
15%
MMR Germline
2%
Other 34%
Homologous recombination (HR) deficient
Not HR deficient
The Cancer Genome Atlas Molecular profiling of serous ovarian cancer
Aprox el 50% de los ca serosos
de alto grado tienen deficiencia
en el sistema HR
Podrían ser potenciales
candidatos a iPARP
Deficiencia de la Recombinación Homóloga ¿Sólo asociada a BRCA?
Agent Administration Phase Comments
Olaparib
(AZD-2281)
Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant, Primary and Recurrent
SOLO-1, SOLO-2
Veliparib
ABT-888
Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant, Primary and Recurrent
GOG-9923, PIS1004, GOG-280
Niraparib
(MK4827)
Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant
NOVA Trial
Rucaparib
(CO-338)
Oral I, II, III BRCA mutation carriers and no carriers, Platinum Sensitive
ARIEL-2, ARIEL-3
BMN 673 Oral I, II BRCA mutation carriers, Platinum Sensitive
AG014699 IV II Single Agent, BRCA, Platinum-sensitive and resistant
PARP inhibitors in clinical trials
Ensayos clínicos con iPARPs: diferentes diseños
Población
Tratamiento
BRCA mutado
Déficit recombinación homóloga
Seroso de alto grado
Monoterapia
Combinación (QT o terapias dirigidas)
Mantenimiento
Olaparib
Phase I and BRCA
mutation expansion
studies in ovarian
cancer patients1
Olaparib multicenter
Phase II BRCA
mutation ovarian
cancer study2
Olaparib multicenter
Phase II BRCA+/–
study (ovarian
cancer patients)3
Olaparib patients n=50 n=33 n=64
Olaparib dose 200 mg bid 400 mg bid 400 mg bid
RECIST response
(CR + PR) 28% 33%
BRCA+ 41%
BRCA– 24%
Disease control
rate* 34% 69%
BRCA+ 76%
BRCA– 62%
Median duration of
response 7.0 months 9.5 months Not reported
1. Fong PC et al. J Clin Oncol 2010
2. Audeh MW et al. Lancet 2010
3. Gelmon KA et al. Lancet Oncol 2011
Provides clinical evidence of activity in ovarian cancer patients with and
without BRCA1/2 mutations
Olaparib: primeros estudios en cáncer de ovario
Gelmon KA et al. Lancet Oncol 2011
Olaparib: primeros estudios en cáncer de ovario
Estudio 19 1 Estudio 41 2 Estudio 12 3
Diseño F II R F II R F II R
Intervalo libre
de platino > 6 meses > 6 meses 0-12 meses
Olaparib Mantenimiento
tras platino
Combinación
con QT + mant. Monoterapia
Brazos Olaparib
vs placebo
QT-Olaparib
vs QT
Olaparib
vs Caelyx
Población Ca seroso
(BRCA + >50%)
Ca seroso
(BRCA + >50%) BRCA +
Resultado Positivo Positivo Negativo
Olaparib: ensayos randomizados con resultados
1. Ledermann et al. N Engl J Med 2012
2. Oza. Lancet Oncol 2014
3. Kaye et al. J Clin Oncol 2012
• Primary- End Point: PFS • Pre-specified exploratory analysis of all efficacy end-points according to BRCA
status Ledermann J et al. N Engl J Med 2012
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
0
0.6
0.8
0.9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.7
1.0
3 6 9 12 15 18
Pro
bab
ilit
y o
f
pro
gre
ss
ion
-fre
e s
urv
ival
Time from randomization (months)
Hazard ratio 0.35,
(95% CI, 0.25–0.49);
P<0.00001
Randomized treatment
Placebo
Olaparib 400 mg bid monotherapy
• Statistically significant PFS improvement (HR 0.35, P<0.00001)
• Interim OS analysis: HR=0.94; 95% CI, 0.63–1.39; P=0.75 (29.7 m vs
29.9 m)
8.4 mos
4.8 mos
Estudio 19. Supervivencia libre de progresión
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Estudio 19: análisis retrospectivo de BRCA
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Estudio 19. Supervivencia libre de progresión según BRCA
• Análisis intermedio de SG tras 154 eventos (58%)
• 22.6% de pacientes con placebo recibieron un iPARP a la progresión
0
Time from randomization (months)
0 48
1.0
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts a
live
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Number at risk
62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 10 4 Placebo BRCAm
74 71 69 67 65 62 56 53 50 48 39 36 26 12 7 Olaparib BRCAm
Randomized treatment
Placebo BRCAm
Olaparib BRCAm
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
BRCAm (n=136)
Olaparib Placebo
Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8)
Median OS, months 34.9 31.9
HR 0.73
95% CI (0.45, 1.17)
P=0.192
Estudio 19. Supervivencia global en BRCA mutado
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Estudio 19. Supervivencia global en BRCA mutado
Matulonis U et al. SGO 2015
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Cualquier grado (%) Grado 3-4 (%)
Astenia 48 6
Anemia 18 5
Náuseas 68 2
Vómitos 31 2
Diarrea 23 2
Dolor abdominal 18 1
Cefalea 18 0
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Toxicidad
Incidencia de SMD/LMA: 0.73%
Patients with:
• Platinum-sensitive
advanced ovarian
cancer
• A serous histology
or serous component
• Measurable disease
• ≤3 previous
platinum-containing
regimens
• Progression free for
≥6 months following
completion of last
platinum-containing
regimen
Olaparib 200 mg bid*
(d1–10 every 21 days)
+ paclitaxel 175 mg/m2
(iv, d1)
+ carboplatin AUC4
(iv, d1)
Paclitaxel 175 mg/m2
(iv, d1)
+ carboplatin AUC6
(iv d1)
Randomizatio
n
(1:1)
All patients
followed for
objective radiologic
progression
(RECIST 1.1) and
survival
Primary endpoint:
PFS
The trial was not
powered to detect
an OS benefit
Maintenance
phase
Olaparib 400 mg bid
continuously until
progression
Maintenance
phase
No further study
treatment
Completion of
4–6 x 21-day cycles
of chemotherapy
n=81
n=81
n=66
n=55
Oza AM et al. Lancet Oncol 2014
Carbo-Taxol +/- Olaparib en recaída platino sensible
Estudio 41. Diseño
O/P/C P/C
Events: Total patients (%) 47:81 (58.0) 55:81 (67.9)
Median (months) 12.2 9.6
HR=0.51
95% CI (0.34, 0.77)
P=0.0012
Time from randomization (months)
0
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts
pro
gre
ssio
n f
ree
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
2 4 6 8 10 12 16 20
Number of
patients at risk
Olaparib + P + C (AUC4)
P + C (AUC6)
14 18
81 80 76 71 55 37 34 3 020 0
81 68 65 57 40 18 15 2 08 1
O/P/C
P/C
Oza AM et al. Lancet Oncol 2014
Carbo-Taxol +/- Olaparib en recaída platino sensible
Estudio 41. Supervivencia libre de progresión
Estudio 12. Diseño
Olaparib vs Caelyx en BRCA + y recaída ILP 0-12 m
Kaye et al. J Clin Oncol 2012
Olaparib vs Caelyx en BRCA + y recaída ILP 0-12 m
Estudio 12. Resultados
• Olaparib 400 bd mostró
la eficacia prevista:
– TR: 59%
– SLP: 8.8 meses
• Caelyx fue más activo
de lo previsto:
– TR: 39%
– SLP: 7.1 meses
Kaye et al. J Clin Oncol 2012
Olaparib en distintos tumores BRCA +
Estudio 42. Resultados
•178 pacientes politratadas (media 4.3 líneas)
•Respuestas: 31.1%
•40% libre de progresión a las 8 semanas
•Mediana de SLP: 7 meses
•Mediana de SG: 16.6 meses
Kaye et al. J Clin Oncol 2012
Cáncer de
ovario
Diseño
• Carcinoma ovario seroso o endometrioide de alto grado o con mutación en BRCA
• Recaída platino sensible
Hasta progresión
Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible
• 52% BRCA mutado
• 13% recibió anti-angiogenico
en 1ª línea
Olaparib 400 mg bid
Randomización 1:1
Olaparib 200 mg bid
+ Cediranib 30 mg/d
Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible
Olaparib Olaparib/cediranib
Mediana SLP 9 meses 17.7 meses
HR 0.42 (IC 95% 0.23-0.76)
Liu et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible
Olaparib Olapa/cediranib
Med SLP 16.5 meses 19.4 meses
HR 0.55 (IC 95% 0.24-1.27)
Olaparib Olapa/cediranib
Med SLP 5.7 meses 16.5 meses
HR 0.32 (IC 95% 0.14-0.74)
BRCA mutado BRCA wildtype o desconocido
Liu et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible
Characteristic Category N %
Cell Type Adenocarcinoma Undifferentiated
Mixed High Grade Serous
5 2 2
41
10 4 4
82
Platinum Sensitivity Status Sensitive (PFI ≥ 6 months) Resistant (PFI< 6 months)
20 30
40 60
BRCA Status BRCA1 BRCA2
39 11
78 22
Characteristic Response No Response Total (N) %
Platinum Resistant 6 24 30 20%
Platinum Sensitive 7 13 20 35%
Total N 13 37 50 26%
Veliparib en cáncer de ovario y BRCA mutado
Coleman et al. Gyn Oncol 2015
Niraparib Rucaparib Olaparib
Nombre Nova Ariel 3 Solo-2
N 360 540 440
Población Ca seroso alto grado
Ca seroso y endometrioide
alto grado BRCA +
Análisis BRCA Análisis BRCA germinal para
estratificar
Análisis BRCA y HRD en tumor para
estratificar
Sólo BRCA + en línea germinal
Status actual Reclutamiento cerrado en 2015
Reclutando Reclutamiento
cerrado en 2014
Ensayos fase III en marcha con iPARP Mantenimiento de recaída platino sensible
Ensayo Solo-2 Diseño
Olaparib vs placebo como mantenimiento en la recaída platino sensible y BRCA mutado
• > 2 líneas previas de platino
• Respuesta tras última línea de platino
• BRCA germinal mutado
Ensayo Solo-1 Diseño
Olaparib vs placebo como mantenimiento tras la 1ª línea y BRCA mutado
• Seroso o endometrioide de alto grado
• RP o RC tras carboplatino y paclitaxel
• BRCA germinal mutado
2 años
Paciente de 58 años ex fumadora y con una hemitiroidectomia por nódulo
tiroideo en 5/2009 que a raiz cuadro de dolor y distensión abdominal de 2
meses de evolución se diagnostica en 10/2010 de una carcinomatosis
peritoneal. Elevación de CA125. La LPS exploradora confirma diagnóstico
de carcinoma seroso papilar y la posibilidad de resecabilidad y se practica
una cirugia radical de ovario. Respecto a la cirugía del cáncer de ovario
avanzado, cuál de ellas es FALSA?
• La cirugía reglada de ovario consiste en histerectomía total + salpingo-
ooforectomía bilateral + omentectomía infra y supra mesocólica +
linfadenectomía pélvica y paraórtica y revisión y tratamiento de la enfermedad
peritoneal sistematizada por secciones del abdomen.
• La cantidad de tumor residual tras la primera intervención quirúrgica se
relaciona inversamente con la supervivencia.
• La cirugía de intérvalo después de la quimioterapia neoadyuvante es una
opción para pacientes con cáncer de ovario avanzado no resecable
inicialmente.
• El término de citorreducción "óptima" debe reservarse para aquellos que tienen
enfermedad residual ≤1 cm.
• El tipo de cirujano y el hospital donde se realiza la cirugía del cáncer de ovario
avanzado impacta en las tasa de supervivencia.
La AP informó de un CSP ovárico grado 3, bilateral, con afectación serosas
tubáricas, afectación extensa de epiplon, apéndice, nódulo umbilical, cúpula
diafragmatica izquierda + derecha, corredera derecha y fosa hepatorenal,
ligamento redondo y falciforme de hígado y ganglios linfaticos negativos
(0/17). Se informó como cirugía optima sin evidencia de enfermedad residual
macroscópica. TAC toraco-abdominal posterior fue negativo. Cuál de estas
opciones consideras que sería el tratamiento de elección en tu hospital
delante de un estadio IIIC de la FIGO ?
• La combinación de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel con bevacizumab
de forma concomitante seguido de bevacizumab de mantenimiento por 12
meses.
• La combinación de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel x 6 ciclos.
• La administración de quimioterapia con cisplatino-paclitaxel de forma
intravenosa e intraperitoneal.
• La inclusión en un ensayo clínico con un inhibidor de PARP como tratamiento
de mantenimiento después de finalizar el tratamiento con quimioterapia.
• Cualquiera de estas opciones me parecen aceptables y van a depender de los
recursos que el hospital donde trabajo disponga.
La paciente inicio tratamiento en Dic 2011 con QT + bevacizumab dentro EC/
MO22923, recibiendo 6 ciclos de QT hasta 3/2012, continuando con
bevacizumab hasta 7/2013 sin evidencia de recidiva. En 5/2014 se objetiva
elevación asintomática de CA125, con PET/TAC negativo. Qué deberiamos
hacer en esta situación?
• Se trata de una recidiva platino sensible y por tanto deberiamos iniciar
tratamiento con una conbinación basada en platinos.
• Reintroducir el tratamiento con bevacizumab solo dado el intérvalo libre de
progresión conseguido y la no existencia de enfermedad evaluable.
• Aunque no se evidencia enfermedad por las pruebas de imágen, deberíamos
realizar una laparoscopia exploradora por si existe enfermedad miliar no visible.
• Realizar un seguimiento clínico más estrecho ya que la elevación del CA125,
sin signos ni síntomas de enfermedad, no es criterio para iniciar tratamiento.
En TC realizado en 9/2014 se observó la aparición de una lesión de partes
blandas entre segmento lateral hepático y curvatura mayor gástrica. Se
realizó PET (23/9/2014) que mostró además adenopatías en cadena mamaria
interna, adenopatías adyacentes a la curvatura menor y un nódulo
mesentérico. El 7/11/2013 inició tratamiento quimioterápico con
Carboplatino AUC 5 + Caelyx 40mg/m2, y realizó el screening para mutación
germinal de BRCA para la posibilidad de participar en el estudio SOLO-2.
Mutación BRCA 1. Recibió 6 ciclos de tratamiento, el último el 14/4/2014, con
respuesta completa por TC y marcador. 6/2014 Randomización a doble ciego
olaparib vs. placebo.
Cuál de las siguientes toxicidades NO debemos esperar del tratamiento con
olaparib?
• Anemia
• Neutropenia
• Nauseas
• Alteraciones tiroideas
• Síndrome mielodisplásico
Durante el tratamiento, se diagnosticó a su madre de 79 años de un cáncer
de ovario avanzado, irresecable, ECOG 2. En el árbol familiar había
constancia de un cáncer de colon en una tia paterna a los 80 años. Cuál de
LAS siguientes afirmaciones es FALSA en relación con el conocimiento del
status mutacional de BRCA en el cáncer de ovario:
• Tiene implicaciones para asesoramiento y estudio genético familiar.
• Tiene implicación terapéutica en la enfermedad platino sensible.
• La prevalencia de las mutaciones BRCA es mayor en histologías de seroso papilar
de alto grado.
• Debería indicarse en aquellas pacientes con cáncer de ovario que presenten
historia familiar de cáncer de mama y ovario
• La mutación BRCA tanto a nivel germinal como somática identifica a aquellas
pacientes con cáncer de ovario que pueden beneficiarse del tratamiento con
olaparib.
Conclusiones
• Cáncer de ovario asociado a BRCA representa el
15% de todos los cánceres epiteliales de ovario
• Características clínicas propias (mejor
pronóstico, mayor sensibilidad a platinos)
• Disponibilidad de un tratamiento eficaz con
inhibidores de PARP, que pueden ser activos en
distintos escenarios clínicos
• Implicación ética - asesoramiento genético
• Olaparib como mantenimiento de la recaída
platino sensible prolonga la SLP de manera muy
significativa, sobre todo en BRCA mutado, con un
aceptable perfil de toxicidad
• Olaparib consigue respuestas prolongadas en
pacientes politratadas y BRCA mutado
• Aprobación acelerada por EMA y FDA,
condicionada a resultados de ensayos fases III
• Otros iPARP están en desarrollo en cáncer de
ovario (BRCA mutado y no)
Conclusiones