Trastorno Conductual Del Sueño REM

Becada NeurologíaAline Valdivia

Ciclo sueño-vigilia Vigilia

NO-REM

REM

Alta actividad cortical, para integración sensorio-motora.EEG: desincronizado (ritmo beta y ondas gamma)EMG: tono muscular conservado.

Inicio del sueñoEEG: sincronizado, alta amplitud y baja frecuencia (ritmo delta, husos de sueño).EMG: bajo tono de los músculos tibiales y mentonianos .

Asociación paradojal entre completa atonía muscularEEG: baja amplitud y alta frecuencia

muy semejante al que se describe en la vigilia alertaEMG: atonía muscular

Sueño

Sueño

El sueño es una condición activamente inducida por el cerebro y no implica sólo la ausencia de vigilia (Hobson, 2005).

NO REM y REM, alternan continuamente durante el sueño.Constituyendo los ciclos ultradianos de sueño, que se repiten entre 4 y 6 veces.

El adulto normal tiene ciclos completos de 90 a 120 minutos de duración.

El sueño tiene distintos grados de profundidad, y se presentan modificaciones fisiológicas concretas en cada una de las etapas del mismo.

Etapas del sueño

FASE NO REM I

II

III

FASE REM(Rapid Eye Movement)EEG similar al de vigiliaInhibición motora* Fase donde soñamos

Etapas del sueño

El primer episodio de sueño NREM tiene mayor duración que el último.

Inversamente, el primer episodio de sueño REM es el más breve y va aumentando su duración en cada ciclo, llegando a constituir entre el 20-25% del total de sueño.

(Carskadon & Dement 2011).

Neurobiología del ciclo sueño

vigiliaEl inicio del dormir sucede por “ deaferentación funcional”

Neuronas talámicas generan patrones rítmicos, actuando como marcapasos, que interfieren sobre las señales sensoriales.

Frecuencias bajas (bandas delta y sigma)

Reclutamiento progresivamente de neuronas corticales

Al apagarse estos circuitos tálamo-corticales, la corteza recobra la conectividad.

Puede ser externa: a estímulos sensoriales en vigilia internas: sueño REM (formación reticular)

Hipotálamo lateral Recibe inputs de las proyecciones ascendentes provenientes de la formación reticular del troncoencefálo.

Se ubica el sistema orexígeno y el MCH (hormona concentradora de melanina)

Proyectan paralelamente a diferentes regiones cerebrales: corteza, hipocampo, amígdala, núcleo accumbens, tálamo, área tegmental ventral del tálamo (VTA), locus ceruleus (LC) y rafe dorsal (RD).

“ Se propone que por presentar grupos neuronales similares, están implicados en las mismas funciones”

Área hipotalámica lateral

Las orexinas envían señales excitatorias a las neuronas colinérgicas y aminérgicas del SARA.

proyectando hacia la corteza y promoviendo la vigilia descargan máximamente durante la vigilia, disminuyen descarga hasta

cesar REM.

Las neuronas MHC no están activas durante la vigilia descargan selectivamente durante el sueño., siendo máxima la descarga

en REM

- Sistema colinérgico dorsal- Vía Aminérgica

Vigilia

Hipotálamo lateral

Sistema orexinérgicovigilia- on/sueño–off

Neuronas MHCvigilia-off / sueño-on

Núcleos preóptico ventro-lateral (VLPO) y medial (MPO) rol crítico en la iniciación y mantención del sueño.

Hipotálamo anterior

Proyecciones inhibitorias (GABA/Galanina) a núcleos reticulares encargados de mantener la vigilia y al sistema orexinérgico.

Alta tasa de descarga durante el sueño

VLPO Cluster: sueño NO REM Extendido: sueño REM

Vigilia

Excitación de los núcleos monoaminérgicos por parte del sistema orexinérgico y la inhibición del VLPO.

Modelo “flip-flop”: Transición al sueño

Sueño

Adenosina hipotálamo VLPO y MPO inhiben orexinas

Modelo incluye las influencias homeostáticas y circadianas que modulan el paso de un estado a otro.

Sueño REM

La actividad mental se asocia a actividad onírica.El 80 % de los sujetos despertados en este estado, relata sueños de imaginería nítida, vívidos y con un alto contenido emocional

PolisomnogramaSueño REM normal, con actividad fásica mínima en extensor brevis y tibiales

Mecanismos generadores del sueño

REMGrupos REM-on

Hipotalámo, Núcleo Tegmental dorso-lateral (LDT) y Sub-laterodorsal (SLD)Inhiben vía monoaminérgica (NA y serotonina) e hipotálamo posterior (histamina)

Grupos celulares colinérgicos : Núcleo Pontino lateral (PPT) y LDT

Hipotálamo lateral ( MHC)

PPT actividad muscular fásica

SLD encargado de antagonizar la actividad fásica del REM

Control de la Motoneurona en el

sueño REM

Atonía muscular por hiperpolarización de las motoneuronas (GABA y Glicina)

1) SLD Proyecciones reticulo-espinales glutamatérgicas hacia las interneuronas inhibitorias de la capa VII de la médula espinal.

Proyecciones glutamatérgicas hacia las interneuronas inhibitorias de la médula espinal Ventromedial (VMM)

2) Vía directadesde la médula ventromedial rostral, inhibiendo con glicina a las motoneuronas.

Lesión sub-Locus Coereleus(núcleo sub-laterodorsal en puente)

Homeostasis del sueño REMEquilibrio

Un rebote de sueño REM en la recuperación posterior de la privación parcial de sueño y en privación selectiva de REM (durante las primeras horas de reposo)

Fenómenos motores del sueño REM

y su homeostasis¿Relación entre deuda de sueño REM y eventos motores?

- Privación selectiva de sueño REM durante 48 hrs Aumenta relación REM/sueño total en la noche de recuperación. Aumento de la actividad fásica y frecuencia respiratoria.

- Pacientes con uso de Anti depresivos Serotoninérgicos (suprimen REM), presentan mayor actividad tónica del músculo sub-mentoniano

Correlación directa entre actividad tónica y latencia al REM Correlación indirectamente al tiempo de sueño. (menos sueño, menos

REM)

Al suprimir sueño REM, se produce incremento de eventos motores fásicos.

Parasomnia del REM

Trastorno conductual sueño REM

REM Behavior Disorder (RBD)

Episodios repHomeostasis del sueño REM en humanosetidos de enacción de los sueños y registo Polisomnográfico de REM sin atonía

Podría corresponder a la manifestación temprana de un sinucleinopatía.

Criterios diagnósticos

A. Episodios repetidos durante el sueño de vocalización y/o comportamiento motor complejo.

B. Documentar episodios con v-PSG, o sospechar por anamnesis, que ocurren durante el REM.

C. PSG que muestra REM sin atonía (REM Without Atonia RAW)

D. No es explicado por otra patología del sueño, psiquiátrico, medicación o abuso de sustancias.

RWA hallazgo EMG, podría se r hallazgo sub-clínico

No es sinónimo de RBD ya que, este implica:

REM sin atonia + comportamiento anormal durante el sueño

• Prevalencia aproximada menor al 1% • Más frecuente en hombres mayores de 50 años• Ocurre aleatoriamente, algunas noches al mes.

Trastorno conductual sueño REM

Comportamiento anormal durante el sueño.Vocalizaciones y movimientos“ser perseguido, riñas o caídas de altura”El paciente no corresponde al agresor del sueño Recuerdo del sueño con emocionalidad negativa.

Vigilia Atonia REM

En el REM el núcleo sub-locus cereleus (SLD) proyecta hacia interneurona inhibitorias de la medula espinal por la via ventromedial, inhibiendo a las motoneuronas de las astas anteriores y produciendo la atonía.

REM REM sin atonía

Modelo animal

Ausencia de atonía durante el REM, causado por daño de las estructuras supra-espinales.

1965 Jouvet y Delorme Lesión bilateral en la región pontina dorsolateral tegmental, pérdida de atonía en REM Mioclonías simples Conducta motoras mas complejas

Atonía proceso activo

Lesión sub-Locus Coereleus

(núcleo sub-laterodorsal en puente)

- Movimientos complejos por disfunción SLD - Movimientos simples por disfuncion menos severa de SLD o daño medula espinal

Pérdida de atonía

Mentón Mentón + Actividad fásica aumentada

actividad fásica MS

RBD y anti-depresivos

6% de los pacientes que toman antidepresivos tricíclicos o IRS

Aumentarían actividad durante sueño REM

“en u principio mejoran RBD ya que acortan REM”

RBD y narcolepsia

1/3 de los pacientes con Narcolepsia + cataplexia

Excesiva somnolencia

Propensión al REM

“Se ha reportado como primer signo de narcolepsia en la infancia.”

RBD y enfermedad

neurodegenerativa

Serie Postuma y Gagnon (2008)Seguimiento de 12 y 14 años a 44 pacientes

Relacionado a alfa-sinucleinopatías

TratamientoManejo sintomático

Gracias!

Teoría del flip-flop Neuronas glutaminérgicas independientes de activación tálamo-cortical y atonía.

Sustancia gris periacueductal y tegmento lateral pontino.no-REM

Núcleo sub-LCREM

Inhibe

“Flip-flop (encendido-apagado): al activar un núcleo el otro se inhibe automáticamente”

GABA

Explica transición rápida entre REM y no-REM

Además, la disminución de hipocretinas y amígdala, estimulan al núcleo subcerelus

-Sub-LC mediante Glutamato activa a n. magnocelulares en bulbo raquídeo.

- N. magnocelular, inhibe con Glicina a las motoneruronas de la médula espinal

Magnocelular

glutamatoglicina

Existen dos vías independientes, desde el sub-LC- Tálamo-cortical- Médula espinal

sub-LC

Acetilcolina

Existe una actividad muscular excesiva que puede ser:

- Fásica: aumento muscular breve e intermitente que dura más de 0.5 segundos y es repetida- Tónica: aumento sostenido y constante del tono muscular

La aparición en EP, AMS y CL estaría relacionada al depósito de alfa-sinucleína en nucleo subceruleis, n. magnocelular y amígdala.

No todos desarrollan TCR, probablemente porque no tiene depósitos en cantidad suficiente, en esos núcleos.

Se plantea que el depósito de otras proteínas anormales, y no solo el de la Alfa-sinucleína, si se alojan en estos núcleos, explicarían presencia de TCR

En TCR se ha vistoImágenes funcionales:

SPECT muestra falla en la producción de Dopamina en sustancia nigra

Ecotranscraneal muestra hiperecogenicidad de la sustancia nigra

* pacientes sin extra-piramidalismo

El desarrollo de síntomas motores en TCR idiopático puede ser explicado anatomo-patológicamente.

ESTADÍOS1: Depósito comienza por el bulbo olfatorio y núcleo magnocelular2: Asciende hasta protuberancia, donde esta el núcleo subcereleus3: Mesencéfalo (sustancia nigra)4: Amígdala5 y 6: Corteza cerebral

Braak

PD: parkinsonDLW dem.LewyMSA:A MSMCI: det cognitivo moderado

Alta pérdida neuronal y gliosis, en Locus Coeruleus , Sub-LC, y en sustancia nigra.

Tinción H-E en núcleos del troncoencéfaloen 3 pacientes con enfermedad neurodegenerativa diagnósticada

CL EP EP

CL

Locus coeruleus or subcoeruleus con perdida neuronal

CL intra-citoplasmáticos

Perdida de n. de ls sustancia nigra pars compacta, con gliosis

“La mayoría, si es que no todos, desarrollaran EP, CL o AMS si viven el tiempo suficiente”.

82% desarrolló enfermedad neurodegenerativa en un promedio de 10.5 años

*TCR sería un pródromo

Target ¿prevención?

Bibliografía1.- “The Neurology of Sleep” Todd J. Swick, Neurol Clin 23 (2005)

2.- “Rapid Eye Movement Sleep Parasomnias “ Carlos H. Schenck, Mark W. Mahowald Neurol Clin 23 (2005)

3.- “The pontine REM switch: past and present “ Patrick M Fuller, Clifford B Saper, and Jun Lu. J Physiol. Nov 1, 2007

4.- “ El trastorno de conducta del Sueño REM“ Dr. Alex Iranzo. Rev. Med. Clin. Condes – 2013

5.- “Pathophysiology of REM sleep behaviour disorder and relevance to neurodegenerative disease” Boevem, Silber, Saper. Brain 2007

Las hipocretinas (hipotálamo lateral y posterior) envían señales excitatorias a las neuronas colinérgicas y aminérgicas del SARA.

SARA ventral, está la vía ventral aminérgica.SARA dorsal, con el sistema colinérgico, que proyecta al Tálamo

* Ambas envían proyecciones a la corteza, promoviendo la vigilia

- Sistema colinérgico dorsal- Tálamo- Vía Aminérgica

Vigilia

Descargan rápido en vigilia Descargan lento en NREM No descargan en REM

Vía Monoaminérgica

Envían proyecciones a la corteza, y al área pre-óptica.

Locus Coereleus

Rafe medio y dorsal

sustancia gris periacueductal

n.tubero-mamilar hipotálamo

Promueven “Activación tálamo-cortical”. Durante la vigilia descargan rápido NREM 1y 2, descargan mas lento REM, vuelven a descargar rápido

Vía AcetilcolinaCél. Tegmental laterodorsal (LDT) y pedúnculo-pontina tegmental (PPT)

Núcleo intralaminar y reticular del tálamo

Cel. magnocelulares en núcleo basal de Meynert.

Corteza

HipocampoAmígdala

Neuronas Gabaérgicas VLPO, aumentan su descarga a medida que se profundiza sueño.* Inhibiendo las vías monoaminérgicas y colinérgicas

En REM, desinhiben a los n. tegmentales colinérgicos, produciendo activación tálamocortical.

Zona alrededor del Locus Coereulus, envía eferentes al bulbo raquídeo (cel.magnocelulares), que inhiben a las motoneuronas de médula espinal, produciendo atonía.

Nucleo pre-óptico ventrolateral

Los dos principales centros de sueño-vigilia:

VLPO y la extensión del VLPO (eVLPO) son los centros del sueño.

Vigilia son la via aminergica, LC, y rafe dorsal.

Vias inhibitorias en rojoVias excitatorias en azul

Orexin/hypocretin estabilizan ciclo sueño vigilia, previniendo cambios rapidos

En vigilia se inhibe VLPO y eVLPO, durante el sueño se inhibe via monoaminergica.

Hiprocretinas (Orexinas)

Neuropéptidos encargados de la promover la vigilia.Orexina 1 y Orexina 2Producidas por las neuronas laterales y posteriores del hipotálamoReciben aferencias de la via aminérgica y colinérgica.Se producen durante la vigilia, sobre todo al aumentar actividad psicomotora, y disminuyen notoramente en NREM y REM.

Las neuronas productoras de hipocretinasm son activadas por Glutamato, que a su vez crea un feed-back positivo en las otras celulas hipotálamicas, aumentando la cantidad de Glutamato.

Orexina 1 se liga a prote G especificas seria responsible de sueño-vigiliaOrexina 2 a especificas y no especificas tono musculo esqueletico durante vigilia

Von Economo hypothesizes that within the hypothalamus there are two distinct sites, one that promotes wakefulness and a second that promotes sleep.

GABA)-ergic inputs that originate in the ventrolateral preoptic (VLPO) y su area extendida del hipotalamo, inhiben la via histaminergica. Ademas, neuronas del VLPO tienen galanina , neuropepetido inhibitorio. Ademas inhiben al n.raphe nuclei and the LC. VLPO sueño

.Alternatively, these same monoaminergic cell groups also supply efferents back to the VLPO.There also is input from hypocretincontaining cells in the dorsolateral hypothalamus. This reciprocal innervation sets the stage for control of the sleep-wake switch.

Descargas del VLPO, incrementan al dormirVigilia: inhibition of the VLPO

Saper and coworkers describe this as a sleepwake ‘‘flip-flop’’ switch, with each half of the mechanism strongly inhibiting the other. Full change of state requires overwhelming forces, such as accumulated homeostatic sleep drive, coupled with the appropriate circadian influence to drive the switch into its opposite configuration [60].

This model can explain how the behavioral states of wakefulness andsleep can transition from one to the other and maintain the state regardless

of constantly changing homeostatic forces that accumulate and dissipateover the course of a day, allowing the circadian influences to ensure 24-hourrhythmicity.Once sleep onset occurs, a second set of neuronal interactions occur thataccount for NREM/REM cycling. Firing of VLPO neurons increases assleep gets deeper. A transition occurs during NREM sleep when GABAergicLPT neurons disinhibit REM-on neurons located in and near thecholinergic neural group of the LDT-PPT. Acetylcholine is released into thethalamus, producing cortical desynchrony [61,62]. The aminergic neurons ofthe TMN, raphe, and LC fall silent (most likely mediated through afferentsin the area of the extended VLPO) (Fig. 5, Table 1) [28].REM sleep can be dissociated into its different components, includingmuscle atonia, EEG desynchronization, PGO waves, and REMs. Each ofthese clinical manifestations of REM sleep is under the control of discretecell groups within the pontine reticular formation and the midbrain reticular formation, which includes the sublateral dorsal area (SLD), also known asthe subcoeruleus area. These cell groups are called effector neurons [64].These cell groups are silent during NREM sleep. They begin to depolarize30 to 60 seconds before the first sign of REM sleep occurs, the PGO waves.The pontine reticular formation/midbrain reticular formation then undergoesfurther neuronal depolarization, leading to the development of actionpotentials in these cell groups. The action potentials increase as REM sleepstarts and this high rate of firing is maintained throughout the REM sleepepisode.SLD neurons project to the ventrolateral medulla and the spinal cord,where they synapse on GABA-ergic and glycinergic neurons to producehyperpolarization and inhibition of motor neurons in the brainstem andspinal cord, thus accounting for the widespread muscle atonia of REMsleep. The medial medulla inhibits motor neurons further by reducingexcitatory output from the LC and red nucleus [63,66]. Lesions of the SLDcause REM without atonia [65].Neurons in the midbrain reticular formation are important in mediatingEEG desynchronization characterized by low-voltage, fast-frequencyEEG.The SLD also contains GABA-ergic efferents that feed back and caninhibit the LPT. This mutual inhibition between the LPT and SLD createsanother flip-flop switch that can explain the ultradian rhythm of NREMand REM; however, this makes the REM/NREM cycling vulnerable toextrinsic perturbations. It is believed that hypocretin neurons preventunwanted transitions by weighing in on the REM-off side during wakefulness.This can explain the intrusion of REM sleep components intowakefulness that is characteristic of narcolepsy, where lack of hypocretinsignaling allows the SLD and LDT to transition independently into atonia(cataplexy) and REM forebrain phenomena (LDT causes hypnagogichallucinations) [65].

Morrison identifica 4 categorías de comportamiento en el sueño, las que dependen del tamaño de la lesión y localización pontina tegmental.

(1)minimo, con movimiento de tronco o piernas(2)Exploratorios: movimientos de cabeza, busqueda, agarre.(3)Ataque(4)Caminar

Se cree entonces, que aparte de no haber atonía en REM existe otro factor.

Probablemtne, desinhibicion mesencefalica de los generadores de patrones motores.

Lai y Siegel, en perros ven colocalization de la atonia y del centro del sistema locomotor, existiendo un irregualridad en ambos sistemas.

1. Anamnesis detallada2. Evaluación psiquiátrica3. PSG con video4. Daytime multiple sleep latency testing (MSLT), if there is a complaint

orsuspicion of daytime sleepiness or fatigue.5. If RBD is diagnosed, then neuropsychometric testing

Mínimos:5. PSG anormal en REM, con aumento de movimiento mentoniano o en

extremidades6. Documentación de REM anormal (movimientos de tronco o

extremidades)7. Ausencia de EEG epileptiforme en REM

Criterios diagnósticos

REM-on GABA Pontino tegmental latero-dorsal

REM-off GABA en sust. gris periacueductal y Pontino-lateral tegmental

Se inhiben mutuamente

REM-on GABA Pontino tegmental latero-dorsal

REM-off GABA en sust. gris periacueductal y Pontino-lateral tegmental

Se inhiben mutuamente

inhibe

Zona alrededor de VLPO (eVLPO)

inhibe neuronas GABA REM-off, ubicadas en la sustancia gris periacueductal y pontino tegmental lateral.

Las cuales, inhiben a 3 tipos de neuronas REM-on en puente dorsal:1) Glutamatérgicas , que proyectan al hipocampo y

corteza.

2) GABAergicas en el nucleo tegmental latero-dorsal, que hace un feedback con REM-off

3) Glutamatérgicas del núcleo tegmental latero-dorsal, que sinaptan con neuronas productoras de Glicina/GABA en la médula espinal ventral (atonía)

Circuito pontino REM: Modelo flip-flop

Zona alrededor de VLPO (eVLPO)

inhibe

REM-off GABA en sust. gris periacueductal y Pontino-lateral tegmental

Existen 2 tipos de neuronas glutaminégicas, en esta área:1) Encargadas de activación tálamo-cortical2) Responsables de inhibir a las motoneuronas de la médula

espinal

Zona REM-on GABA pontino-lateral

The SLD glutamatergic neurons also project to a region of the intermediate ventromedial medulla (IVMM) containing neurons that project to spinal ventral horn; however, it is not known if this projection is excitatory or inhibitory nor is it known if these projections are direct (i.e. spinal motor neuron) or indirect (i.e. spinal interneuron). We hypothesize that these IVMM neurons may play a role in suppressing myoclonic jerking (i.e. phasic increases in muscle tone) during REM sleep. Thus, activation of the eVLPO triggers a cascade of changes including activation of the cortical/hippocampal EEG and atonia during REM sleep. Cholinergic and monoaminergic systems may modulate REM sleep via acting on either the REM-off or REM-on groups or on both simultaneously (not shown), although the cholinergic and monoaminergic systems are located external to the REM switch.