Uso clínico de Herceptin® -...

MENSAJES CLAVE

• Dos ensayos aleatorizados han demostrado que la adición deHerceptin® al tratamiento con un taxano mejora significativamente lasupervivencia en cáncer de mama metastático. Rara vez se han regis-trado mejoras de esta magnitud en la supervivencia gracias a inter-venciones terapéuticas.

• El uso de Herceptin® como monoterapia en cáncer de mama metastá-tico ha demostrado su eficacia tanto como tratamiento de primeralínea como en tratamientos posteriores.

• Se está investigando el uso de Herceptin® en combinación con diver-sos agentes quimioterápicos habitualmente utilizados en el tratamien-to del cáncer de mama metastático, como vinorelbina, gemcitabina,compuestos de platino, Xeloda® y presentaciones menos cardiotóxicasde las antraciclinas.

• La combinación de Herceptin® con los inhibidores de la aromatasa setolera bien y es eficaz en los cánceres de mama metastáticos HER2positivos y RE positivos.

• La administración de Herceptin® cada tres semanas puede proporcio-nar una alternativa de tratamiento más cómoda a la pauta estándar dedosis semanal en cáncer de mama metastático.

• Herceptin® ha manifestado una eficacia prometedora en la terapia sis-témica primaria.

• En todo el mundo han participado más de 13.000 pacientes en ensa-yos clínicos con Herceptin® como tratamiento adyuvante. Los resulta-dos han permitido determinar que el tratamiento en estos estadios ini-ciales no sólo disminuye la tasa de recaídas de forma significativa, sinoque también aumenta la supervivencia global de las pacientes trata-das con Herceptin®.

• Se superaron con éxito en todo el mundo todos los análisis de seguri-dad prospectivos de los ensayos clínicos adyuvantes.

• Herceptin® es un tratamiento bien tolerado.

Uso clínicode Herceptin®

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• Herceptin® contribuye escasamente a la toxicidad de la quimioterapiasistémica.

• En el tratamiento con Herceptin® son habituales las reacciones levesrelacionadas con la infusión, principalmente en la primera infusión,pero rara vez se registran casos graves.

• Aunque los descensos asintomáticos de la FEVI son habituales en eltratamiento con Herceptin®, menos del 3% de las pacientes sometidasa tratamiento con Herceptin® en CMM experimentan un evento cardí-aco sintomático.

5.1. EFICACIA EN EL CÁNCER DE MAMA METASTÁTICO (CMM)

5.1.1. Introducción: mejora de los resultados clínicos en el CMM HER2positivo

Herceptin® se desarrolló a principios de la década de 1990, cuando seintrodujeron en la estructura de una inmunoglobulina humana (IgG), sinpérdida de la especificidad, las regiones hipervariables de unión al antí-geno de un potente anticuerpo monoclonal murino anti HER2 (muMAb4D5)100. Se investigaron posteriormente la eficacia y la seguridad deHerceptin® en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo en unaserie de ensayos clínicos que condujeron finalmente a su autorización enEstados Unidos en 1998, y en la Unión Europea en 2000 (Figura 12).

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Figura 12. Historia de Herceptin®.

En la actualidad, Herceptin® está autorizado para el tratamiento del CMMHER2 positivo:

• En combinación con docetaxel en el tratamiento de primera línea depacientes que no hayan recibido quimioterapia como tratamiento parasu enfermedad metastática.

• Como tratamiento de primera línea en combinación con paclitaxel enpacientes que hayan sido sometidas previamente a tratamiento conantraciclinas o pacientes para las que no sea adecuado el tratamientocon una antraciclina.

• Como monoterapia en pacientes que hayan recibido tratamiento pre-vio para su enfermedad metastática. El tratamiento previo ha debidoincluir como mínimo una antraciclina y un taxano, a menos que estostratamientos no sean adecuados para esta paciente.

La autorización inicial se basó en los datos obtenidos en dos ensayospivotales de Herceptin® más paclitaxel en primera línea (H0648g)22, ycomo monoterapia en segunda y tercera línea (H0649g)64. Se obtuvierondatos adicionales en un ensayo de Herceptin® como monoterapia en pri-mera línea (H0650g)73. Aunque en estos ensayos participaron mujerescon enfermedad IHC 2+ y 3+, el análisis de los subgrupos reveló que lasmujeres con enfermedad IHC 3+ o FISH positiva (clasificada ahora comoenfermedad HER2 positiva) obtuvieron el máximo beneficio clínico conHerceptin®. Por consiguiente, se recomienda evaluar la sobreexpresiónde la proteína HER2 y/o la presencia de la amplificación del gen HER2 (esdecir, un resultado FISH positivo) para considerar adecuado el tratamien-to con Herceptin® (véase Sección 2)20.

La combinación de Herceptin® con quimioterapia (bien antraciclinas bienpaclitaxel) mejoró todos los resultados clínicos incluyendo la SG, en com-paración con el tratamiento con quimioterapia sola. Esta ventaja en tér-minos de supervivencia es especialmente interesante, puesto que el cán-cer de mama HER2 positivo es una enfermedad particularmente agresi-va asociada a una supervivencia reducida15,42. Un subanálisis de la combi-nación de paclitaxel y Herceptin® demostró un claro beneficio estadísti-camente significativo en la tasa de respuesta y en el tiempo a progresión,con una tendencia al beneficio en supervivencia que no alcanzó significa-ción estadística (si bien este subanálisis no tenía potencia estadísticapara demostrarlo). Además, Herceptin® contribuyó escasamente a la toxi-cidad de paclitaxel. La posibilidad de demostrar un beneficio significativoy clínicamente relevante de la supervivencia, sin comprometer la tolera-bilidad, es algo excepcional, especialmente en este subgrupo de pacien-tes con un pronóstico tan malo. En un ensayo aleatorizado posterior(M77001)21 se comparó la combinación de Herceptin® más docetaxel condocetaxel solo. Combinado con docetaxel, Herceptin® mejoró significati-vamente todos los resultados clínicos incluida la supervivencia global.Estos datos fueron presentados a la EMEA en octubre de 2003, conce-diéndose la aprobación de esta indicación en junio de 2004.

Los datos obtenidos en dos ensayos aleatorizados (H0648g y M77001)prueban ahora que la combinación de Herceptin® con un taxano está aso-

M O N O G R A F Í A D E P R O D U C T O

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ciada indudablemente con un mayor beneficio clínico que el taxano solo.Ello incluye un importante aumento de la supervivencia. El análisis retros-pectivo se realizó en aquellas pacientes que no recibieron Herceptin® ini-cialmente sino que se cruzaron a este tratamiento al progresar la enfer-medad. Los dos ensayos, el de Herceptin® más paclitaxel y el deHerceptin® más docetaxel, demuestran que debe administrarseHerceptin® de inicio para conseguir un beneficio clínico máximo.

La monoterapia con Herceptin® ha demostrado su eficacia como trata-miento de primera línea y de líneas posteriores. Las tasas de respuestaa la monoterapia en primera línea por parte de las pacientes con enfer-medad HER2 positiva estuvieron en el mismo intervalo que las comunica-das para la quimioterapia estándar de primera línea como agente únicoen poblaciones preseleccionadas no HER2115-118.

Por lo tanto, los datos de este ensayo muestran que Herceptin® es eficazen monoterapia y en combinación con un taxano. Como se analiza en laSección 5.3, tanto Herceptin® en monoterapia como en tratamiento com-binado, son opciones bien toleradas para el tratamiento del CMM. Ladecisión sobre si una paciente debe recibir Herceptin® solo o en combi-nación con un taxano depende de una serie de factores entre los que seencuentran los regímenes terapéuticos previos y las características dela paciente.

Tras los ensayos de combinación con paclitaxel y docetaxel, se ha inves-tigado el uso de Herceptin® en combinación con una serie de agentescitotóxicos diferentes, como la vinorelbina, la gemcitabina, compuestosde platino y Xeloda®. El fundamento de estos estudios está basado en:

• La evidencia preclínica de los efectos sinérgicos o aditivos entreHerceptin® y numerosos agentes quimioterápicos (véase Sección 4).

• La eficacia clínica del tratamiento de combinación de Herceptin® másun taxano.

• El perfil de seguridad favorable de Herceptin®.

• La no interferencia entre los perfiles de seguridad de Herceptin® y delos agentes citotóxicos.

Aunque la mayoría de estos estudios no son aleatorizados, han arrojadoresultados positivos de seguridad y eficacia, e indican que estas combi-naciones pueden ofrecer opciones terapéuticas adicionales para muje-res con CMM HER2 positivo. Estas opciones adicionales para el trata-miento del CMM están adquiriendo cada vez más importancia debido aque gran parte de los agentes citotóxicos utilizados tradicionalmente enel tratamiento del CMM se aplican ahora en la terapia sistémica primariao en el tratamiento adyuvante. En función del intervalo libre de enferme-dad, existen argumentos claros para recomendar un régimen alternativoantes de volver a someter a una paciente a un tratamiento con un fárma-co citotóxico previamente utilizado. Herceptin®‚ se está investigando tam-bién combinado con otros tratamientos específicos. Es importante des-tacar el peso de los argumentos a favor de la combinación de Herceptin®‚con una terapia hormonal en mujeres con cáncer de mama HER2 positi-

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vo y receptor de estrógenos (RE) positivo. Se han puesto en marchaensayos clínicos aleatorizados destinados a determinar la eficacia deesta estrategia terapéutica, como el estudio llevado a cabo por Mackeyy cols. que demuestra que anastrozol+trastuzumab es superior a anas-trozol sólo119.

Otro ámbito de investigación clínica es el estudio de diferentes esque-mas de dosis de Herceptin®. La autorización actual de Herceptin® es parauna pauta de administración semanal, incluyendo una dosis de carga de4 mg/kg. en la semana 1, seguida de dosis semanales de 2 mg/kg. hastala progresión de la enfermedad. Se han realizado, y siguen en marcha,otros estudios que utilizan un régimen de dosis de Herceptin® cada tressemanas. Con este régimen, se aplica una dosis de carga de 8 mg/kg. enla semana 1, seguida de 6 mg/kg. cada tres semanas a partir de la sema-na 4. La dosis total de Herceptin® que se utiliza después de un periodo de3 semanas es idéntica con el régimen estándar semanal que con el régi-men cada tres semanas. La pauta cada tres semanas puede suponerimportantes beneficios en términos de cumplimento y comodidad para lapaciente. Debería tener también un impacto farmacoeconómico positivodebido a la reducción de las visitas al hospital o la clínica.

5.1.2. Herceptin® en monoterapia: una opción de tratamiento eficaz

5.1.2.1. Herceptin®‚ en monoterapia (H0650g) administrado semanalmente

Diseño del ensayo clínicoParticiparon en total 114 pacientes con CMM y sobreexpresión de HER2(IHC 2+/3+) en este ensayo multicéntrico de fase II con Herceptin® comomonoterapia en primera línea73. El estudio investigó la utilidad de adminis-trar una dosis de Herceptin® superior (dosis de carga de 8 mg/kg seguidade una dosis de 4 mg/kg/semana) además de la dosis semanal estándar(dosis de carga de 4 mg/kg, seguida de una dosis de 2 mg/kg/semana).Se distribuyó aleatoriamente a las pacientes entre los regímenes de dosisalta y dosis estándar y se continuó el tratamiento con Herceptin® hasta laprogresión de la enfermedad. Los criterios principales de valoración delestudio fueron la tasa de respuesta global (TRG) y la seguridad; los crite-rios de valoración secundarios fueron la duración de la respuesta (DR), eltiempo hasta la progresión (TPE) y la supervivencia global (SG).

ResultadosEn total, 111 pacientes fueron evaluables para respuesta en el análisisfinal 18 meses después de la inclusión de la última paciente en el estu-dio (Tabla 3). Al cabo de más de 12 meses de seguimiento, 17 de las 30pacientes que presentaron respuesta y 22 de las 43 pacientes queobtuvieron un beneficio clínico (población con intención de tratar) nohabían mejorado, descartando las estimaciones precisas de TPE y DRen el grupo que presentaba respuesta. La mediana de la SG de todaslas pacientes incluidas fue de 24,4 meses (incluyendo 49 pacientesque se omitieron porque seguían con vida o habían interrumpido elseguimiento).


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No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las TRG obteni-das con el régimen de dosis estándar frente a las obtenidas con el régi-men de dosis más alta de Herceptin® (Tabla 3). Las medianas del TPE y dela SG fueron también similares en ambos grupos (TPE de 3,8 y 3,5 mesesrespectivamente; SG de 22,9 y 25,8 meses respectivamente)73.

Máximo beneficio clínico observado en pacientes con enfermedad IHC 3+o FISH positivaLos análisis posteriores basados en la IHC revelaron que todas las res-puestas se observaron en pacientes con tumores IHC 3+; ningunapaciente con un tumor IHC 2+ respondió a Herceptin®. El análisis retros-pectivo de FISH mostró un índice de respuesta similar en los subgruposFISH positivo e IHC 3+ (Tabla 3). La mediana del TPE fue mayor en laspacientes con enfermedad FISH positiva que en las pacientes con enfer-medad FISH negativa (4,9 frente a 1,7 meses; p>0,0001)73. La TRG en laspacientes con enfermedad IHC 3+ fue del 35%.

5.1.2.2. Herceptin® en monoterapia como tratamiento de primera líneaadministrado cada 3 semanas (WO16229)

En la Sección 3 se describen los argumentos que apoyan la administra-ción de Herceptin® en una pauta cada tres semanas. En el ensayo clínicoWO16229 se estudió la eficacia, seguridad y farmacocinética deHerceptin® en monoterapia administrado cada tres semanas.

Diseño del ensayo clínicoParticiparon en este estudio de fase II de un solo brazo, ciento cinco(105) pacientes con CMM no tratado previamente67. Los criterios deinclusión estipularon que las pacientes elegibles debían presentar unaenfermedad IHC 3+ o FISH positiva según fuera determinado en los cen-tros de análisis locales. Sin embargo, tras la inclusión de aproximada-mente 50 pacientes, se modificaron los criterios de inclusión de modoque los tumores IHC 3+ requerían una confirmación central. Se adminis-

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Porcentaje de pacientes con respuesta

TRG (RC+RP) Tasa de beneficio clínico*

Total de pacientes evaluables (n=111) 26 38

Herceptin® 2 mg/kg semanal (n=58) 24 34

Herceptin® 4 mg/kg semanal (n=53) 28 42

IHC 3+ (n=84) 35 48

IHC 2+ (n=27) 0 7

FISH positivo (n=79) 34 48

FISH negativo (n=29) 7 10

*Beneficio clínico = respuesta completa, parcial o menor, o enfermedad estable >6 meses.

Tabla 3. Eficacia de Herceptin® como monoterapia en primera línea en pacientes conCMM HER2 positivo en el análisis final (18 meses después de la inclusión en el estu-dio de la última paciente)73.

tró Herceptin® con una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kgcada tres semanas hasta la progresión de la enfermedad. Los criteriosprincipales de valoración fueron la eficacia y la seguridad del régimen.Los criterios secundarios fueron la evaluación farmacocinética de unsubgrupo de pacientes, la evaluación de los niveles plasmáticos del domi-nio extracelular (ECD) del HER2 en todas las pacientes y la relación delos niveles de sobreexpresión de HER2 con la eficacia.

ResultadosEn la Tabla 4 se muestran las tasas de respuesta de las pacientes conenfermedad HER2 positiva medible, confirmada centralmente (n=83),según el protocolo. El régimen cada tres semanas se asoció con una efica-cia dentro del intervalo previsto. La mediana del TPE fue de 3,4 meses y lamediana de la DR fue de 10,1 meses. Tras otro seguimiento de 12 meses deduración (30 meses después de la inclusión del último paciente en el ensa-yo) la TRG fue del 24% y la tasa de beneficio clínico se mantuvo en el 36%67.

5.1.2.3. Ensayo pivotal: Herceptin® en monoterapia como tratamiento desegunda y tercera línea (H0649g) administrado semanalmente

Tras los ensayos clínicos iniciales de pequeño tamaño que indicaban queHerceptin® era un fármaco activo y bien tolerado en el tratamiento delCMM6,120, se inició un ensayo de mayor alcance de fase II para confirmarla eficacia de Herceptin® en monoterapia y caracterizar en más profundi-dad el perfil de seguridad del fármaco.

Diseño del ensayo clínicoEn este ensayo multicéntrico, abierto y de un único brazo de Herceptin®como monoterapia en segunda y tercera línea, participaron en total 222mujeres con CMM y sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ o 3+)64. Todas laspacientes habían estado sometidas previamente a un tratamiento para elCMM, y de ellas el 68% había recibido dos o más líneas de tratamiento.Un total del 94% de las pacientes habían recibido antraciclinas con ante-rioridad y un 67% taxanos. Se administró Herceptin® a la dosis de carga


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Resultado Porcentaje de pacientes (n=83)*

TGR (Según el protocolo) 23

Respuesta completa 2

Respuesta parcial 21

Enfermedad estable 51

Tasa de beneficio clínico** 36

Enfermedad progresiva 25

*No se incluye a una paciente debido a la falta de datos.

**Beneficio clínico = Respuesta completa, parcial o menor, o enfermedad estable >6 meses.

Tabla 4. Respuesta al tratamiento con Herceptin® como monoterapia cada tres semanas en pacientes con cáncer de mama medible, confirmado centralmente y HER2 positivo, en el ensayo clínico WO1622967.

estándar de 4 mg/kg en la primera semana, seguida de 2 mg/kg a lasemana hasta la progresión de la enfermedad.

Los criterios de valoración principales del ensayo fueron la TGR (segúnla evaluaba un Comité de Evaluación de Respuesta (CER) independiente)y la caracterización del perfil de seguridad de Herceptin®.

Los criterios de valoración secundarios fueron la DR, el TPE, el tiempohasta el fracaso del tratamiento (TFT), la SG, la evaluación de la calidadde vida (CV) y el estudio de la farmacocinética de Herceptin®.

ResultadosLos resultados se muestran en la Tabla 5 y en la Figura 13. La TRG del 15%por intención de tratar es buena en vista del mal pronóstico de estapoblación de pacientes y de su amplio tratamiento previo. La mediana dela DR (9,1 meses) en la población por intención de tratar fue significati-

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Resultado (n=222)

TRG (%) 15 (IC 95%: 11-21%)

RC (%) 4

RP (%) 11

Mediana de DR (meses) 9,1 (IC 95%: 6,5-10,5 meses)

Mediana de supervivencia (meses) 13

Mediana de TPE (meses) 3,1

Mediana de TFT (meses) 11

Tabla 5. Eficacia de Herceptin® administrado como agente único (H0649g)64.

Figura 13. Supervivencia en todas las pacientes que participaron en el estudio tratadas con Herceptin® en monoterapia (H0649g)64. Reimpreso con la autorización de la Sociedad Americana de Oncología Clínica.

vamente mejor que la conseguida con los regímenes quimioterápicosprevios (5,2 meses). La supervivencia mediana fue de 13 meses, la media-na del TPE fue de 3,1 meses y la mediana del TFT de 2,4 meses. En laspacientes que respondieron a Herceptin® (n=34) la mediana del TFT fuede 11 meses frente a los 5,4 meses para los regímenes quimioterápicosanteriores, lo que subraya los beneficios clínicos que ofrece Herceptin® alas pacientes con enfermedad que sobreexpresa HER264.

Cuando se comparan con los resultados observados en el ensayo deHerceptin® como monoterapia en primera línea (H0650g), estos datosrevelan que se obtienen mayores beneficios administrando Herceptin®como tratamiento de primera línea del CMM.

Resultados similares en pacientes con enfermedad IHC 3+ o FISH positivaEl subgrupo de pacientes IHC 3+ demostró unos índices de respuestamás elevados que la población de pacientes global (IHC 2+/3+) (18%frente al 15%, respectivamente) así como una mediana de SG más larga(16,4 frente a 13 meses). El análisis retrospectivo indicó un beneficio clí-nico similar en las pacientes con tumores FISH positivos e IHC3+, inclu-yendo una tasa de respuesta del 19% en las pacientes con enfermedadFISH positivo58. Es significativo que todas las pacientes de los subgruposIHC 3+ e IHC 2+ que respondieron a Herceptin® dieron resultado positivoen la prueba de FISH (Tabla 6)64.

ConclusionesLos resultados de estos estudios (Tabla 7) prueban la eficacia deHerceptin® como monoterapia en el cáncer de mama HER2 positivo, espe-cialmente cuando se emplea como tratamiento de primera línea, perotambién cuando se utiliza como terapia de segunda y tercera línea. Losdatos revelan que las pacientes con enfermedad IHC 3+ o FISH positivaobtienen el máximo beneficio clínico del tratamiento con Herceptin®. Unapauta de administración de Herceptin® cada tres semanas constituye unaalternativa a la pauta semanal estándar y puede estar relacionada conuna mayor comodidad para la paciente.


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Población TRG (%) TPE (meses) SG (meses)

Todas las pacientes 15 3,1 13

IHC 3+ 18 3,3 16,4

IHC 2+ 6 1,9 NR

FISH positivo 19 3,2 14,2

FISH negativo 0 1,9 8,8

NR = no registrado

Tabla 6. Comparación de los resultados obtenidos en todas las pacientes y en lossubgrupos IHC y FISH en el ensayo H0650g58,64.

5.1.3. Herceptin® en primera línea combinado con un taxano mejora lasupervivencia

5.1.3.1. Ensayo pivotal: Herceptin® más paclitaxel (H0648g)

Los distintos agentes quimioterápicos tienen distintos mecanismos deacción, y en consecuencia distintos efectos sobre las células tumorales.Los datos preclínicos y los datos clínicos iniciales demostraron que lacombinación de Herceptin® con quimioterapia presenta más actividadque la quimioterapia sola. El paclitaxel es eficaz y se emplea habitual-mente en el tratamiento del CMM121. Se investigó en combinación conHerceptin® como parte del ensayo pivotal de combinación (H0648g). Losresultados se analizan a continuación (los grupos del ensayo H0648gen los que se incluían antraciclinas se analizan en la Sección 5.1.4.5).

Diseño del ensayo clínico Participaron 469 pacientes en un estudio aleatorizado, multicéntrico defase III de quimioterapia con y sin Herceptin® 22. Todas las pacientes tení-an CMM IHC 2+/3+ no tratado previamente. Las pacientes que habíansido tratadas con antraciclinas previamente en el escenario adyuvante sedistribuyeron aleatoriamente para recibir paclitaxel solo (175 mg/m2 cada3 semanas) (n=96) o con Herceptin® (n=92). Todas las demás pacientesse distribuyeron aleatoriamente para recibir una antraciclina (doxorubici-na 60 mg/m2 o epirubicina 75 mg/m2) más ciclofosfamida (600 mg/m2)sola (n=138) o con Herceptin® (n=143). (Figura 14). El criterio principal devaloración fue el TPE. Los criterios secundarios de valoración fueron la

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Ensayo clínico

H0650g WO16229 H0649g

Línea de tratamiento Primera Primera Segunda/tercera

Régimen 4 mg/kg DC, 2 mg/kgsemana u 8 mg/kg DC,

4 mg/kg semana

8 mg/kg DC, 6 mg/kg/3 semana

4 mg/kg DC, 2 mg/kg/semana

Nº de pacientes 114 83* 222

TRG (%)

Global 26 23 15

IHC 3+ 35 NR 18

IHC 2+ 0 NA 6

FISH positivo 34 NR 19

FISH negativo 7 NR 0

TPE (meses) 3,5; 3,8** 3,5 3,1

DR (meses) 10,1 9,1

SG (meses) 24,4 NR 13

DC = dosis de carga; NR = no registrado; NA = no aplicable.*Resultados según protocolo (enfermedad medible, confirmada centralmente, IHC 3+ y/o FISH-positiva; n=83).**TPE para la dosis estándar y la dosis aumentada de Herceptin® respectivamente.

Tabla 7. Resumen de los ensayos clínicos de Herceptin® en monoterapia.

TRG, la DR, el TFT, la SG y la supervivencia a un año. Un Comité deEvaluación de Respuesta (CER) independiente determinó la progresión dela enfermedad y la respuesta.

ResultadosDespués de una mediana de seguimiento de 30 meses, la combinaciónde Herceptin® con paclitaxel mejoró todos los criterios de valoración clí-nicos con respecto al tratamiento con paclitaxel solo (Tabla 8). La TRGmejoró drásticamente del 17% al 49%. El TPE y la DR aumentaron en másdel doble, de 3,0 a 6,9 y de 4,5 a 10,5 meses respectivamente. Es impor-tante mencionar que la adición de Herceptin® a paclitaxel mejoró ademásla supervivencia de 18,4 a 22,1 meses, pero sin alcanzar significaciónestadística. Una ventaja en cuanto a la supervivencia de esta magnitudes sumamente excepcional, especialmente debido al mal pronóstico delas pacientes con enfermedad HER2 positiva, por el hecho de que estesubgrupo había recibido antraciclinas previamente y porque el 72% delas pacientes distribuidas aleatoriamente para recibir solo quimioterapiarecibieron a continuación Herceptin®, cuando hubo progresado la enfer-medad. Este tipo de diseño cruzado tendría normalmente una tendenciaa no mostrar ventajas en la supervivencia22.

Máximo beneficio clínico en pacientes con enfermedad IHC 3+ o FISHpositivaSegún se observa en los ensayos con monoterapia en administraciónsemanal (H0649g y H0650g), el análisis posterior en función del nivel dela sobreexpresión de HER2 reveló que el tratamiento con Herceptin®más paclitaxel mejora los resultados en pacientes con enfermedad IHC3+ en comparación con la población general de pacientes (IHC 2+ y 3+;Tabla 8)122. Es interesante observar que la adición de Herceptin® al pacli-taxel mejoró la mediana de supervivencia en pacientes con enfermedadIHC 3+ en 7 meses (de 18 a 25 meses; Figura 15). Las pruebas retrospec-tivas mediante FISH revelaron que el 92% de las muestras IHC 3+ eranFISH positivas. Los resultados clínicos fueron similares en los subgruposIHC 3+ y FISH positivo (Figura 16)22,122.


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Figura 14. Diseño del ensayo pivotal de fase III de combinación con Herceptin®(H0648g)22.

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Figura 15. SG en pacientes con enfermedad IHC 3+ que recibieron paclitaxel opaclitaxel solo en el ensayo pivotal de combinación (H0648g)22,57. Reproducido conla autorización de Anticancer Drugs 2001.

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Figura 16. Comparación de los resultados en las pacientes con enfermedad IHC3+o FISH positiva después del tratamiento con Herceptin® más paclitaxel en el ensayopivotal de combinación (H0648g)22,122.

Herceptin® + paclitaxel Paclitaxel solo

Todas(n=92)

IHC 3+(n=68)

Todas(n=96)

IHC 3+(n=77)

TRG (%) 41* 49 17 17

Mediana de TPE (meses) 6,9* 7,1* 3,0 3,0

Mediana de DR (meses) 10,5* 10,9 4,5 4,6

Mediana de TFT (meses) 5,8* 6,7 2,9 2,8

Mediana de SG (meses) 22,1 25 18,4 18

*p<0,05

Tabla 8. Eficacia de Herceptin® más paclitaxel en todas las pacientes (IHC 2+ y 3+) en comparación con las pacientes con enfermedad IHC 3+ 22,122.

5.1.3.2. Otros ensayos clínicos que apoyan el uso de Herceptin® en com-binación con paclitaxel

Diversos ensayos clínicos dedicados al estudio de la combinación deHerceptin® con paclitaxel, cada tres semanas o semanal, apoyan tambiénel uso de esta combinación (Tabla 9).

5.1.3.3. Herceptin® cada tres semanas más paclitaxel cada tres semanas

La larga vida media de Herceptin® justifica la investigación de una admi-nistración cada tres semanas como alternativa a la pauta semanal están-dar (véase Sección 3). La pauta cada tres semanas puede suponer bene-ficios en términos de comodidad del paciente, incluyendo la combinaciónde Herceptin® con quimioterapia estándar cada tres semanas, comopuede ser paclitaxel.

Diseño del ensayo clínicoEn este estudio de fase II (BO15935) participaron 32 mujeres previamen-te muy tratadas con CMM que sobreexpresaba HER2 (IHC 2+/3+) o eraFISH-positivo. Se administró Herceptin® cada tres semanas (dosis decarga de 8 mg/kg seguida de 6 mg/kg cada tres semanas) junto conpaclitaxel (175 mg/m2) cada tres semanas. Los criterios de valoraciónprincipales del ensayo fueron la evaluación de la farmacocinética y laseguridad de la combinación. No obstante, se comunicaron también algu-nas observaciones sobre la eficacia68.


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Ensayo clínico Programa de paclitaxel n TRG (%)

Robert et al. 2004 175 mg/m2 cada 3 semanas 94 36

Toi et al. 2002 175 mg/m2 cada 3 semanas 12 67

Gori et al. 2004 60-90 mg/m2 cada semana 25 56

Christodoulou et al. 2003a 70 ó 90 mg/m2 cada semana 26 62

Gasparini et al. 2003 80 mg/m2 semanal 45 78

Janku et al. 2002 80 mg/m2 semanal 17 59

Krasna et al. 2001 80 mg/m2 semanal 15 67

Fountzilas et al. 2001 90 mg/m2 semanal 33 62

John et al. 2003 90 mg/m2 semanal 79 75

Seidman et al. 2001 90 mg/m2 semanal 36 81

Reddy et al. 2004* Según el criterio del médico 134 55

516 36-81

*Estudio prospectivo realizado en la comunidad.

Tabla 9. Ensayos clínicos de fase II con Herceptin® más paclitaxel en CMM123-133.

ResultadosLa TRG fue del 59%, incluyendo 4 respuestas completas y 15 respuestasparciales. Otras siete pacientes presentaron enfermedad estable. Laduración mediana de la respuesta fue de 10,5 meses y la medida del TPEfue de 12,2 meses. Los datos de eficacia de la pauta de cada tres sema-nas están por lo tanto dentro del intervalo observado con otros ensayoscon Herceptin® más paclitaxel con administración semanal. Con base enestos resultados, el régimen de dosis cada tres semanas parece serequivalente al régimen de dosis semanal.

5.1.3.4. Resultados significativamente mejores con la adición deHerceptin® a docetaxel

Docetaxel pertenece a la misma clase de fármacos que paclitaxel, y estambién un tratamiento estándar para el cáncer de mama. En los estu-dios preclínicos103 Herceptin® y docetaxel muestran sinergia. Varios ensa-yos de fase II de pequeño alcance han investigado la combinación del tra-tamiento semanal estándar con Herceptin® más docetaxel semanal ocada tres semanas. Las TRG fueron del 44-75% (Tabla 10). Estos ensayossugirieron que la combinación era activa y justificaron la investigaciónposterior de esta combinación en un estudio aleatorizado (M77001).

42

Ensayo Programa con docetaxel n TRG (%)

Toi et al. 2002 60 mg/m2 cada 3 semanas 14 57

Tabei et al. 2004 70 mg/m2 cada 3 semanas 40 70

Kuzur et al. 2000 75 mg/m2 cada 3 semanas 16 44

Montemurro et al. 2004 75 mg/m2 cada 3 semanas 42 67

Bauer-Kosinska et al. 2003 100 mg/m2 cada 3 semanas 18 55

Julka et al. 2004 100 mg/m2 cada 3 semanas 16 75

Raab et al. 2002 100 mg/m2 cada 3 semanas ó 35 mg/m2 semanal

24 63

Raff et al. 2004 33 mg/m2 semanal 17 59

Esteva et al. 2002 35 mg/m2 semanal 30 63

Meden et al. 2001 35 mg/m2 semanal 12 50

Tedesco et al. 2004 35 mg/m2 semanal 26 50

Takao et al. 2004 40 mg/m2 semanal 35 62

Reddy et al. 2004* Según el criterio del médico 304 49

Schwartz et al. 2002 Según el criterio del médico 78 51

672 44-75

*Estudio prospectivo realizado en la comunidad.

Tabla 10. Ensayos de fase II con Herceptin® más docetaxel en CMM124,133-145.

5.1.3.5. Ensayo aleatorizado: Herceptin® más docetaxel (M77001)

Diseño del ensayo clínicoParticiparon en este ensayo aleatorizado de fase II21 ciento ochenta yocho (188) pacientes con CMM no tratado previamente. Los criterios deinclusión en el estudio estipulaban que todas las pacientes debían pre-sentar enfermedad IHC 3+ y/o FISH positiva. Sin embargo, ocho pacien-tes presentaban enfermedad IHC 2+/FISH negativa y una paciente pre-sentaba enfermedad IHC 0/1+/FISH sin determinar. Noventa y cuatro(94) pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir docetaxelsolo (100 mg/m2 cada 3 semanas) y 94 para recibir el mismo régimen qui-mioterápico más Herceptin® una vez a la semana (dosis de carga de 4 mg/kg,seguida de 2 mg/kg/semana). A dos de las pacientes del grupo de lacombinación no se les administró la medicación del estudio. Las pacien-tes en el grupo del estudio a las que solo se administraba docetaxel podí-an pasar al tratamiento con Herceptin® al progresar la enfermedad. El cri-terio de valoración principal fue la TRG. Un comité independiente evaluóradiológicamente las respuestas clínicas y las examinó. Los criterios devaloración secundarios del ensayo fueron la seguridad, el TPE, el TFT, laDR, la SG y la supervivencia a un año.

ResultadosEn un seguimiento llevado a cabo 12 meses después de que la últimapaciente se incorporase al estudio, la adición de Herceptin® a docetaxeldemostró mejorar todos los resultados clínicos de forma estadísticamen-te significativa (Tabla 11). Es de especial relevancia el hecho de que lamediana de SG se incrementara de 22,1 a 30,5 meses con la adición deHerceptin® a docetaxel (p=0,0062; Figura 17). Las pacientes del grupo enel que se administraba solo docetaxel que se sabía habían sido cruzadasal tratamiento con Herceptin® (al menos el 48%) parecieron prolongar susupervivencia más que las que no habían recibido Herceptin® con poste-rioridad (Figura 18). Estos datos sugieren que el uso de Herceptin® mejo-ra la supervivencia frente a la quimioterapia aislada, y que el uso de ini-cio de Herceptin® proporciona mayores beneficios que su uso secuencialtras una quimioterapia inicial21.

En todos los subgrupos analizados, la combinación de Herceptin® condocetaxel produjo mayores tasas de respuesta que el docetaxel solo, taly como se muestra en el diagrama de Forest de la Figura 19.


43

Resultados Herceptin® + Docetaxel (n=92)

Docetaxel solo(n=94)

Valor de p

TRG (%) 61,0 34,0 0,0002

Mediana de DR (meses) 11,4 5,1 0,0011

Mediana de TPE (meses) 10,6 5,7 0,0001

Mediana de SG* (meses) 30,5 22,1 0,0062

*Estimaciones según Kaplan-Meier. Población por intención de tratar, valor de corte a los 12 meses.

Tabla 11. Resumen de la eficacia del ensayo clínico M7700121.

5.1.3.6. Conclusiones

Los datos obtenidos en dos ensayos aleatorizados demuestran de unmodo inequívoco que la combinación de Herceptin® con un taxano estáasociada con unos resultados clínicos significativamente mejores que losque se obtienen con un taxano solo, incluyendo tasas de respuesta, elTPE y lo que es más importante, la supervivencia (Tabla 12). Además, los

44

Figura 18. Supervivencia global de las pacientes del grupo tratado con solo doceta-xel que se cambiaron al tratamiento con Herceptin® en el ensayo M7700121.

Figura 17. Supervivencia global en las pacientes tratadas con Herceptin® más doce-taxel o con docetaxel solo21.


45

Figura 19. Análisis de subgrupos en el ensayo M77001: Diagrama de Forest delodds ratio ±95%21.

Ensayo clínico

H0648g BO15935 M77001

Herceptin® +paclitaxel

Paclitaxelsolo

Herceptin® +paclitaxel

Herceptin® +docetaxel

Docetaxelsolo

Línea de tratamiento

Primera Primera Primera osiguientes

Primera osiguientes

Primera

Régimen Herceptin® (4 mg/kg DC,

2 mg/kgsemana) +paclitaxel

(175 mg/m2

cada 3semanas)

Paclitaxel(175

mg/m2

cada 3semanas)

Herceptin® (8 mg/kg

DC, 6 mg/kgcada 3

semanas) +paclitaxel

(175 mg/m2

cada 3semanas)

Herceptin® (4 mg/kg

DC, 2 mg/kgsemana) +docetaxel

(100 mg/m2

cada 3semanas)

Docetaxel(100

mg/m2

cada 3semanas)

Nº de pacientes 92 96 32 92 94

TRG (%)

General 41 17 59 61 34

IHC 3+ 49 17 NR 63* 39*

IHC 2+ NR NR NR NA NA

FISH positivo 49 NR NR NR NR

FISH negativo NR NR NR NR NR

TPE (meses) 6,9 2,7 12,2 10,6 5,7

DR (meses) 10,5 4,5 10,5 11,4 5,1

SG (meses) 22,1 18 NR 30,5 22.1

DC = dosis de carga; *IHC 3+ y/o FISH positivo.

Tabla 12. Resumen de los ensayos clínicos de Herceptin® con paclitaxel o con docetaxel.

cambios de un tratamiento a otro que se producen dentro de estos ensa-yos vienen a demostrar que si se quiere obtener unos resultados clínicosóptimos Herceptin® debe administrarse al principio en el tratamiento delCMM HER2 positivo. En la actualidad, el uso de Herceptin® está autoriza-do en combinación con paclitaxel y docetaxel como tratamiento de prime-ra línea para el CMM.

5.1.4. Aumento de las opciones terapéuticas: combinación deHerceptin® con agentes quimioterápicos

5.1.4.1. Herceptin® más vinorelbina

La vinorelbina es un fármaco activo y bien tolerado en el tratamiento delCMM. En el CMM no tratado previamente con quimioterapia, la utilizaciónde vinorelbina como agente único se asocia con unas tasas de respues-ta de entre el 30% y el 60%146. Los datos preclínicos revelan una sinergiaentre Herceptin® y vinorelbina103. Tanto Herceptin® como vinorelbina por logeneral se toleran bien y presentan perfiles de toxicidad muy distintos.Ello refuerza los argumentos que justifican el estudio de esta combina-ción en ensayos clínicos.

Se están desarrollando y han concluido ya varios ensayos clínicos defase II con Herceptin® más vinorelbina como tratamiento de primera líneao posteriores. Las tasas de respuesta oscilan entre el 43% y el 85%(Tabla 13). En un estudio realizado en un único centro, se demostró quela combinación producía unas tasas de respuesta superiores cuando seadministraba como tratamiento de primera línea (84%) que cuando seadministraba como tratamiento de segunda o tercera línea (67%)147.

46

Porcentaje de pacientes TRG

Autor n* TRG RC RP (IHC 3+)

Bayo et al. 2004 49 61 14 47 NR

Bernardo et al. 2004** 48 85 10 75 NR

Burstein et al. 2001 40 75 8 68 80

Burstein et al. 2003a** 54 68 7 61 68

De Wit et al. 2004** 21 62 NR NR NR

Glogowska et al. 2004 14 43 7 36 43

Guillem Porta et al. 2004** 66 61 NR NR NR

Jahanzeb et al. 2002** 40 78 11 68 82

Papaldo et al. 2003 32 47 NR NR 47

364 43-85 7-14 36-75 43-82

TRG (IHC 3+) = Tasa de respuesta global en pacientes con enfermedad IHC 3+.*Solo pacientes evaluables.**Todas las pacientes tratadas en primera línea.

Tabla 13. Resumen de los ensayos con Herceptin® más vinorelbina147-155.

Además, el TPE fue mayor en las pacientes tratadas en primera línea, de34 semanas, que en las pacientes que recibieron la combinación ensegunda o tercera línea en las que fue de 16 semanas. Esto refuerza elargumento de que el tratamiento de primera línea con Herceptin® es máseficaz que en tratamientos posteriores. Hay que destacar asimismo quela tasa de respuesta fue superior en las pacientes con enfermedad IHC3+ (80%) que en todo el grupo de pacientes (IHC 3+ y 2+, tasa de res-puesta del 75%).

En un pequeño estudio realizado por Papaldo y colaboradores155, se admi-nistró vinorelbina a las pacientes con enfermedad HER2 negativa, mien-tras que las que presentaban enfermedad HER2 positiva recibieron lacombinación de Herceptin® más vinorelbina. Las TRG fueron del 26% y del52% en las pacientes con enfermedad HER2 negativa y HER2 positivarespectivamente. Esto sugiere que la combinación de Herceptin® convinorelbina puede superar un pronóstico previsiblemente peor para laspacientes con enfermedad HER2 positiva que para las pacientes conenfermedad HER2 negativa.

Los resultados de un estudio multicéntrico de Herceptin® más vinorelbi-na en primera línea muestran una TRG del 59% en las pacientes evalua-bles156. Además, el 80% de las pacientes lograron un beneficio clínico(RC+RP+EE≥24 semanas). La mediana de DR fue de 11,7 meses y lamediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) de 10 meses.

5.1.4.2. Herceptin® más gemcitabina

La utilización de gemcitabina como agente único ha demostrado produ-cir unas tasas de respuesta de hasta un 37% como tratamiento de prime-ra o segunda línea en el CMM157-160. Además, la gemcitabina presenta unperfil de seguridad relativamente favorable con respecto a otros agentescitotóxicos. Se ha investigado la combinación de Herceptin® más gemci-tabina en dos ensayos de pequeño tamaño administrando gemcitabinaen dosis de 1.200 mg/m2 los días 1 y 8 cada 3 semanas161 y en dosis de1.000 mg/m2 los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas162. Los principales resulta-dos se muestran en la Tabla 14. Como se menciona más adelante en estasección, se ha desarrollado también un estudio que estudia la triple com-binación de Herceptin® /gemcitabina/paclitaxel163.


47

O'Shaughnessy et al. 2004(n=61)

Christodoulou et al. 2003b(n=28)

TRG (%) 38 36

Respuesta completa 3 4

Respuesta parcial 35 32

Mediana de TPE (meses) 5,8 7,8

Mediana de SG (meses) 14,7 18,7

Tabla 14. Resumen de los ensayos con Herceptin® más gemcitabina161,162.

5.1.4.3. Herceptin® en combinación con capecitabina (Xeloda®)

Se ha investigado ampliamente Xeloda®, capecitabina, por vía oral, en eltratamiento del CMM, tanto en monoterapia (TRG del 9-36% en CMM tra-tado previamente164-170, 30% como tratamiento de primera línea en CMM171)y en combinación con docetaxel (TRG del 42% en CMM tratado previa-mente172; TRG 56-61% en primera línea173,174). Los datos obtenidos in vivorevelan que Herceptin® y Xeloda® presentan como mínimo una actividadantitumoral aditiva175. Un estudio piloto (n=16) ha revelado que la combi-nación de Herceptin® y Xeloda® (1.250 mg/m2 dos veces al día los días 1-14 cada tres semanas) es activa. Se comunicó una TRG del 50%176. Seestán desarrollando otros ensayos clínicos con Herceptin® y Xeloda®.Entre ellos, un gran estudio aleatorizado de Xeloda® con y sin Herceptin®en pacientes con CMM HER2 positivo que progresaron con el tratamien-to con Herceptin® más docetaxel (MO17038). En otro gran estudio alea-torizado (MO16419; CHAT) se está investigando el uso de Herceptin® másdocetaxel con y sin Xeloda®. En la Sección 5.1.4.4. se analizan más deta-lles relativos a este ensayo.

Recientemente se han presentado en ESMO 2006 los resultados prelimi-nares del estudio CHAT. El diseño del estudio es el siguiente, tal y comose observa en la Figura 20.

• 1º Brazo de Tratamiento: Trastuzumab 8 mg/kg. dosis inicial a 6 mg/kg.cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad + T: 75 mg/m2

cada 3 semanas + X: 950 mg/m2 dos veces al días, 1-14 cada 3 sema-nas.

• 2º Brazo de Tratamiento: Trastuzumab 8 mg/kg. dosis inicial a 6 mg/kg.cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad + T: 100 mg/m2

cada 3 semanas.

48

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Figura 20 Diseño del estudio CHAT: CMM o CM localmente avanzado HER2 positivo, (n=225).

Se observa que con la triple combinación que incluye Xeloda®, se ha podi-do reducir en un 25% la dosis de Taxotere®, lo que repercutirá como luegoveremos en el perfil de seguridad de ambas opciones terapéuticas.

La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta global.

La tasa de respuesta es muy buena en ambas combinaciones, (71% -73%), motivo por el cual no se observan diferencias significativas entreambos grupos de tratamiento.

Otras variables de eficacia como la supervivencia libre de enfermedad(SLE) y el tiempo hasta la progresión mejoran claramente con la triplecombinación, siendo el TTP estadísticamente significativo con más de 4meses de diferencia (Figura 21).

Aun es pronto por el número de eventos recogidos para poder presen-tar datos de supervivencia global, pero el seguimiento del estudio siguerealizándose y pronto tendremos resultados al respecto.

Perfil de seguridad: Ambas combinaciones son bien toleradas, sin embar-go la reducción de dosis de Taxotere® que permite la inclusión de Xeloda®,mejora considerablemente los efectos adversos, especialmente en laneutropenia grado III/IV.

Podemos concluir que los resultados de este estudio confirman que lainclusión de la capecitabina permite mantener una tasa de respuestaexcelente disminuyendo la dosis de docetaxel; asimismo, demuestraunos resultados de eficacia claramente superior en relación al TTP y a laSLE; y todo ello con una mejor tolerabilidad y un perfil de seguridad másaceptable.


49

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Figura 21. Estudio CHAT. Tiempo hasta la progresión.

5.1.4.4. Herceptin® en combinaciones triples con quimioterapia

Los datos preclínicos y clínicos, tal y como se ha comentado más arriba,demuestran que el tratamiento con la combinación de Herceptin® con unagente quimioterápico tiene una actividad superior al tratamiento con unagente quimioterápico solo21,22. Existe la posibilidad de maximizar losresultados clínicos combinando más de dos agentes con mecanismos deacción complementarios. Se han puesto en marcha varios estudios parainvestigar el empleo de Herceptin® como parte de regímenes de combina-ción triples. Estos estudios han demostrado que las combinaciones tri-ples que incorporan Herceptin® son eficaces y producen tasas de res-puesta elevadas (Tabla 15).

Es especialmente interesante un gran estudio aleatorizado (n=196) deHerceptin® más paclitaxel con y sin carboplatino que llevaron a caboRobert y colaboradores en pacientes con CMM que sobreexpresabaHER2 (IHC2+ y 3+)123. Las pacientes a las que se administró la triple com-binación obtuvieron mejores resultados en todos los parámetros medi-dos que las que únicamente recibieron Herceptin® y paclitaxel (Tabla 16).

Tanto Herceptin® más docetaxel como Xeloda® más docetaxel son regíme-nes de combinación que se toleran bien y que ofrecen una ventaja proba-da en cuanto a la supervivencia, por encima del tratamiento solo condocetaxel21,172. Además, un estudio piloto inicial ha indicado que la combi-nación de Herceptin® con Xeloda® es activa en el CMM HER2 positivo176.Estos argumentos son el fundamento de un ensayo aleatorizado aún enmarcha en el que se investiga el beneficio de añadir Xeloda® a la combina-ción de Herceptin® más docetaxel (MO16419; CHAT) (Ver sección 5.1.4.3)

50

Régimen Nº depacientes

TRG (%)

Pérez et al. 2003 C (AUC 2 c s)/P (80 mg/m2 c s)C (AUC 6 c 3 s)/P (200 mg/m2 c 3 s)

4843

7165

Robert et al. 2004 C (AUC 6 c 3 s /P (175 mg/m2 c 3 s) 93 52

Yardley et al. 2002 C (AUC 2 c s)/P (70 mg/m2 c s) 61 66

Pegram et al. 2004b Cis (75 mg/m2 c 3 s)/D (75 mg/m2 c 3 s) 62 79

Pegram et al. 2004b C (AUC 6 c 3 s)/D (75 mg/m2 c 3 s) 59 58

Venturini et al. 2003 E (75 mg/m2 c 3 s)/D (75 mg/m2 c 3 s) 45 69

Miller et al. 2002 G (1.200 mg/m2 días 1 y 8)/P (175 mg/m2 c 3 s)

45 62

Polyzos et al. 2004 G (1.500 mg/m2 c 2 s)/D (65 mg/m2 c 2 s) 30 56

Yardley et al. 2004 V (25 mg/m2 días 1 y 8, c 3 s)/D (30 mg/m2 días 1 y 8, c 3 s)

34 70

Morabito et al. 2004* G (800 mg/m2 días 1 y 8, c 3 s)/V (25 mg/m2 días 1 y 8, c 3 s)

23 39

C = carboplatino; Cis = cisplatino; E = epirubicina; P = paclitaxel; D = docetaxel; G = gemcitabina; V = vinorelbina*Tratamiento de segunda/tercera línea

Tabla 15. Resumen de los ensayos con Herceptin® en combinaciones triples123,163,177-183.

5.1.4.5. Herceptin® más antraciclinas

En el ensayo clínico de combinación pivotal con Herceptin® (H0648g), lacombinación de Herceptin® con una antraciclina (principalmente doxoru-bicina) y ciclofosfamida (AC) fue altamente eficaz (Tabla 17)22,122.

No obstante, la combinación de Herceptin® con una antraciclina se aso-ció con una incidencia de eventos cardíacos superior a la esperada. Unanálisis retrospectivo reveló una tasa de insuficiencia cardíaca con ACTdel 16% y de disfunción cardíaca del 27% frente al 3% y 9% respectiva-mente con AC63.

Las antraciclinas son activas y se emplean habitualmente en el trata-miento del cáncer de mama. Por ello, su combinación con Herceptin® con-tinúa siendo un área de investigación activa. Se está examinando envarios estudios la seguridad cardíaca de Herceptin® combinado conantraciclinas menos cardiotóxicas que la doxorubicina, como la epirubici-na o las formulaciones de doxorubicina en liposomas. El objetivo de otrosestudios como el ensayo M77004 ya concluido, es la determinación delas posibles interacciones entre Herceptin® y las antraciclinas.

Herceptin® más epirubicina y ciclofosfamida (EC)La epirubicina es un esteroisómero de la doxorubicina con una eficaciasimilar a ésta en el CMM, pero menos cardiotóxica a dosis equimolar184.


51

IHC 2+/3+ IHC 3+

TCH(n=93)

TH (n=95)

TCH(n=62)

TH (n=63)

TRG (%) 52 36 57 37

Mediana de TPE (meses) 10,7 7,0 14,0 7,1

Mediana de supervivencia (meses) 36 32 42 29

T = paclitaxel; C = carboplatino; H = Herceptin®

Tabla 16. Eficacia de Herceptin® más paclitaxel con (TCH) o sin (TH) carboplatino en pacientes con enfermedad que sobreexpresa HER2123.

Herceptin® + AC AC solo

Todas(n=143)

IHC 3+(n=108)

Todas(n=138)

IHC 3+(n=96)

Tasa de respuesta (%) 56 60 42 42

Mediana de TPE (meses) 7,8* 8,1* 6,1 6,0

Mediana de DR (meses) 9,1* 9,3 6,7 5,9

Mediana de TFT (meses) 7,2* 7,1 5,6 5,1

Supervivencia (meses) 26,8 31* 21,4 21

*p<0,05

Tabla 17. Comparación de la eficacia del tratamiento con Herceptin® más una antraciclina y ciclofosfamida (AC) en todas las pacientes (IHC 2+ y 3+) y en las pacientes con enfermedad IHC 3+22,122.

Está en marcha un ensayo clínico abierto de fase I-II, multicéntrico y com-parativo (M77003; HERCULES) que compara la seguridad cardíaca deltratamiento con Herceptin® más EC frente a la del tratamiento solo conEC en primera línea del CMM en pacientes que no han sido tratadas pre-viamente con una antraciclina. El criterio predefinido para que la tolera-bilidad de Herceptin® más EC se considerase aceptable fue una tasaobservada de eventos cardíacos limitantes de la dosis del 10%. El diseñodel estudio se muestra en la Figura 22. En la etapa 1 (fase I) del estudio,se administró a las pacientes con enfermedad HER2 (n=26) inicialmenteHerceptin® más EC60 (60/600 mg/m2).

Una vez se hubo establecido que este régimen no estaba asociado conuna toxicidad limitante de la dosis, el ensayo continuó. Las pacientes conenfermedad HER2 positiva se incluyeron a continuación en el grupo detratamiento con Herceptin® más EC90 (90/600 mg/m2; n=25) y laspacientes HER2 negativas recibieron EC solo (n=24). Las tasas de res-puesta fueron del 62% para Herceptin® más EC60 y del 64% paraHerceptin® más EC90. En las pacientes con enfermedad HER2 negativatratadas con EC90 solo la tasa de respuesta fue del 26%185. Estos datosrespaldan los datos presentados por Papaldo y colaboradores155 quedemostraban que la combinación de Herceptin® con quimioterapia puedesuperar el peor pronóstico esperado de las pacientes con enfermedadHER2 positiva.

Se observaron descensos asintomáticos de la FEVI en los tres grupos detratamiento. Solo dos pacientes del grupo tratado con Herceptin® másEC90 experimentaron insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomáti-ca. Otra paciente del grupo tratado con Herceptin® más EC60 experimen-tó un descenso asintomático de la FEVI a <50%. Una paciente del grupode tratamiento con EC90 solo experimentó arritmia/taquicardia185,186. Porconsiguiente, los dos grupos que contenían Herceptin® cumplieron los

52

Figura 22. Diseño del ensayo clínico 77003 (HERCULES).

criterios de tolerabilidad aceptable. Dada la eficacia del régimen y la simi-litud de los niveles de eventos cardíacos en el grupo que incluyeHerceptin® y en el grupo con solo EC, se siguen reclutando pacientes enel ensayo con el fin de investigar más ampliamente la eficacia y la segu-ridad de Herceptin® más EC en la enfermedad HER2 positiva frente la deEC solo en la enfermedad HER2 negativa.

Herceptin® con doxorubicina liposomalLa formulación de doxorubicina en liposomas facilita la liberación delagente citotóxico en el tumor, minimizando así la exposición de las célu-las normales. Estos agentes manifiestan por lo tanto una eficacia similara la doxorubicina pero con menor incidencia de eventos cardíacos187. Seha investigado la doxorubicina en liposomas, TLC D-99 (Myocet®) en com-binación con Herceptin® 188, o con paclitaxel y Herceptin® 189.

En 34 pacientes evaluables, Herceptin® más TLC D-99 se asoció con unaTRG del 59%188. El régimen fue bien tolerado, experimentando solo unapaciente (3%) un suceso cardíaco de clase III/IV. Otra paciente presentóun descenso asintomático de la FEVI. Ambas pacientes habían recibidopreviamente tratamiento con antraciclinas.

La combinación triple de Herceptin® con paclitaxel más TLC D-99 produ-jo una TRG del 93% en 54 pacientes evaluables189. Por lo general, estacombinación fue bien tolerada y no se han registrado con su uso insufi-ciencias cardíacas sintomáticas.

Asimismo, se ha evaluado la combinación triple de Herceptin® con doce-taxel y con doxorubicina pegilada en liposomas190. No se registraroncasos de ICC y todos los cambios en la FEVI fueron asintomáticos. Aúnno se han comunicado los datos de eficacia. Se ha estudiado una formu-lación de doxorubicina pegilada en liposomas, Caelyx®, en combinacióncon Herceptin® 191 que produjo una TRG del 52% en 29 pacientes evalua-bles, habiendo recibido 12 de ellas tratamiento previo con antraciclinas.No se comunicó ningún caso de insuficiencia cardíaca sintomática. Tresde las pacientes (10%) experimentaron algún suceso cardíaco definidoen el protocolo (todos los descensos en la FEVI ≥15%).

Herceptin® administrado con una antraciclina más paclitaxelEl empleo de la doxorubicina y paclitaxel está ampliamente extendido enel tratamiento del cáncer de mama, produciendo su uso combinado unasaltas tasas de respuesta192. Por este motivo se promovió el desarrollo deun estudio piloto (M77004) para evaluar si era factible la administraciónde doxorubicina más paclitaxel con y sin Herceptin®, seguido de paclita-xel más Herceptin®, así como su tolerabilidad cardíaca y sistémica(Figura 23). Las tasas de respuesta fueron del 87,5% en ambas cohor-tes, y el TPE de 20,4 meses en la cohorte 1 (administración de Herceptin®a lo largo de todo el tratamiento) y de 12,8 meses en la cohorte 2 (admi-nistración inicial de ciclos de doxorubicina más paclitaxel sin Herceptin®).No se observó en el ensayo ningún caso de ICC71.

El efecto de Herceptin® sobre la farmacocinética del paclitaxel y de ladoxorubicina fue también investigado en este estudio. No se encontraronefectos sobre la farmacocinética de ninguno de estos dos fármacos, ni


53

sobre la de los metabolitos del paclitaxel. Este estudio revela que la com-binación es altamente activa, tanto si Herceptin® se administra conjunta-mente con doxorubicina/paclitaxel desde el comienzo del estudio, comosi se administra únicamente con los ciclos de paclitaxel solo. En la actua-lidad se está investigando un régimen similar en un ensayo aleatorizadopara el tratamiento sistémico inicial (NOAH) (Tabla 18).

5.1.5. Herceptin® más hormonoterapia

Aunque los datos preclínicos demuestran una relación inversa entre REy HER2, de modo que la activación de la ruta del RE suprime la transcrip-ción de HER2 y viceversa (véase Sección 4), los resultados de una seriede estudios han demostrado que entre el 11% y el 35% de los cánceres demama RE positivos son también HER positivos (Tabla 19). Esto concuer-da con los estudios de mercado realizados con más de 5.000 pacientes72.Además, el análisis del estado de los RE en los ensayos clínicos conHerceptin® demostró que entre el 41% y el 57% de las pacientes conenfermedad HER2 positiva eran también RE positivas (Tabla 20). Enestos ensayos, Herceptin® fue eficaz con independencia del estado de losRE (Tabla 21).

54

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Figura 23. Diseño del estudio (M77004) de doxorubicina más paclitaxel con o sinHerceptin®, seguido de paclitaxel más Herceptin®.

Los estudios preclínicos y clínicos apuntan a que los tumores RE y HER2positivos pueden ser relativamente resistentes a la terapia hormonal,especialmente al tamoxifeno108,204,205 (véase Sección 4). El ensayo GUN deNápoles, mostró un resultado peor en las pacientes con enfermedad REpositiva y HER2 positiva tratadas con tamoxifeno que en las no trata-das206. Un metaanálisis de ocho estudios en pacientes con CMM RE posi-tivo tratadas con terapia hormonal (n=1.929) reveló que el riesgo relati-vo de progresión era de 1,44 (IC 95%: 1,34-1,56; p<0,00001) en las muje-res con cáncer de mama HER2 positivo frente al HER2 negativo108. La adi-ción de Herceptin® a la terapia hormonal puede vencer esta resistenciarelativa109,110 (véase Sección 4). Los datos preclínicos revelan asimismoque la combinación de tamoxifeno con anticuerpos anti HER2 produce unmayor efecto inhibitorio sobre el crecimiento celular que cualquier agen-te por sí solo110,111. Algunos datos apuntan a que los tumores HER2 positi-vos pueden responder mejor a los inhibidores de la aromatasa que altamoxifeno207. Posiblemente esto refleja el hecho de que las señalesHER2 pueden afectar directamente a la actividad del tamoxifeno (véaseSección 4). Esto se debe a un mediador de la cascada de señales deHER1/2, que activa al RE y estimula la actividad agonista del tamoxifeno.Sin embargo, con los inhibidores de la aromatasa la eliminación eficaz delos estrógenos de las células tumorales supone que el RE permanecemonomérico e incapaz de unirse al ADN207.

Considerando ambos hallazgos conjuntamente, se justifica en granmedida la combinación de Herceptin® con agentes hormonales para suuso clínico.


55

Ensayo H0648g M77003 Theodoulouet al. 2002

M77035 Chia et al.2004

M77004

Régimen H estándar + A c 3 s

(D 60 mg/m2

ó E 75mg/m2)

y C (600mg/m2)

Etapa 1: H estándar+ EC c 3 s(60/600mg/m2)Etapa 2:

H estándar+ EC c 3 s(90/600mg/m2)

H estándar+ TLC D-99

c 3 s (60 mg/m2)

H estándar+ TLC D-99

c 3 s (50mg/m2) + P c s

(80 mg/m2)

H estándar +doxorubicinaPEG-liposom.

c 4 s (50 mg/m2)

H estándar+ DP c 3 s

(60/150mg/m2)

seguido deHerceptin®

c s(2 mg/kg)+

P c s (80 mg/m2)

Nº de pacientes

143 EC60: 26EC90: 25

39 54 29 16

TRG (%)*

General 56 EC60: 62EC90: 64

59 93 52 88

IHC 3+ 60 NR NR NR NR NR

TPE (meses) 7,8 NR NR NR 9,9 20,4

DR (meses) 9,1 NR NR NR NR NR

SG (meses) 27 NR NR NR NR NR

Herceptin® estándar (H) = dosis de carga de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg a la semana hasta progresión de la enfermedad.*No se comunicaron los datos de los subgrupos IHC 2+, FISH positivo o FISH negativo.A = antraciclina; C = ciclofosfamida; D = doxorubicina; E = epirubicina; P = paclitaxel.

Tabla 18. Resumen de los ensayos clínicos de Herceptin® más antraciclinas.

Herceptin® más tamoxifenoEn Estados Unidos está previsto realizar un ensayo aleatorizado de faseIII con Herceptin® cada tres semanas con y sin tamoxifeno diario en muje-res con cáncer de mama invasivo en el estadio IV. Se debe confirmar quela enfermedad es RE positiva o HER2 positiva mediante IHC (3+) o FISH.Las pacientes que podrán participar en este ensayo deben haber progre-sado en los seis meses posteriores al inicio del tratamiento adyuvante ometastático con tamoxifeno o durante el tratamiento con un inhibidor dela aromatasa, deben presentar un ECOG de 0-2, una FEVI normal medidamediante MUGA, no haber recibido Herceptin® previamente, y no haberrecibido más de una línea de tratamiento previo para la enfermedadmetastática con quimioterapia o terapia hormonal. El estudio tiene comoobjetivos comparar el TPE y la TRG entre los dos grupos, y relacionar larespuesta con la expresión de HER2. Participarán en el ensayo un totalde 280 pacientes. Puede obtenerse más información sobre este ensayoclínico en www.clinicaltrials.gov.

56

Porcentaje HER2

N Positivas Técnica devaloraciónde HER2

Observaciones

Jakesz et al. 2003 568 12,2 HercepTest®(IHC 3+)

Todas las pacientes eranpostmenopáusicas;

análisis retrospectivo

Arpino et al. 2002 136 23,0 FISH Todas las pacientes teníanenfermedad metastáticatratada con tamoxifeno

Dixón et al. 2002 22 27,0 HercepTest®(IHC 3+)

Todas las pacientes eranpostmenopáusicas;

valoración deHER2 en la biopsia inicial

Fornier et al. 2002 46 (IHC)40 (FISH)

26,035,0

IHCFISH

Análisis retrospectivo;Solo pacientes

RE-positivas

Penault-Llorca et al.2002

402 22,4 IHC(IHC 3+) Pacientes RE-positivas

Penault-Llorca et al. 2002

436 23,4 IHC(IHC 3+) Pacientes RE y/o RPg-positivas

Dissanayake et al. 2001

164 32,3 IHC (3+ y 2+) Pre y post menopáusicas

Dowsett et al. 2001b 115 13,0 HercepTest®(IHC 3+ y 2+)

Análisis anterior al tratamiento

adyuvante del cáncer de mama inicial

Pinto et al. 2001 218 11,0 IHC Análisis retrospectivo

Berry et al. 2000 650 (IHC)608 (PRC)353 (FISH)

2415,012,0

IHCPCRFISH

Todas las pacientes con nódulos positivos;

todas habían sidosometidas a tratamiento

adyuvante conciclofosfamida/

doxorubicina/fluorouracilo

3.758 11-35

Tabla 19. Tasas de positividad HER2 en poblaciones de pacientes RE positivas193-201.

Herceptin® más exemestanoSe ha iniciado la inclusión de pacientes en un ensayo multicéntrico defase II con Herceptin® cada tres semanas junto con exemestano diario enpacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastático o local-mente avanzado. Es preciso confirmar si la enfermedad es RE positiva ysi presenta sobreexpresión de HER2 (IHC 3+ o IHC 2+ y FISH positivo).Las pacientes idóneas para este tratamiento deben presentar un ECOGentre 0 y 2, una FEVI >50%, y no haber recibido previamente tratamien-to con Herceptin® o exemestano. El tratamiento continúa hasta progre-sión de la enfermedad. Los objetivos del ensayo son determinar la efica-cia (TRG y TPE) y la tolerabilidad de la combinación. Participarán en el


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Porcentaje de pacientes

N RE+ RE- Técnica devaloraciónde HER2

Observaciones

Marty et al. 2004 186 49 51 IHC y FISH RE/RPg positivas

Klein y Gilkersonet al. 2003

220 47 53 FISH Análisis prospectivo; todas laspacientes tenían enfermedad

metastática tratada conHerceptin® + un taxano

Vogel et al. 2001b 799 (IHC)597

(FISH)

4945

3843

IHC(valoración

en el ensayoclínico;

3+ y 2+) y FISH

Pacientes de tres ensayosclínicos pivotales (H0648g,

H0649g, H0650g); del 13% delas pacientes se desconocía el

estado RE

1.802 45-49 38-53

Tabla 20. Estado RE y poblaciones de pacientes HER2 positivas21,202,203.

TRG(%)

TPE(meses)

Supervivencia(meses)

RE+ RE- RE+ RE- RE+ RE-

Herceptin® + quimioterapia (H0648g)[Vogel et al. 2001b]

53 54 7,4 7,4 25,4 24,1

Herceptin® + docetaxel (M77001)[Marty et al. 2004]

58 63 NR NR NR NR

Herceptin® + docetaxel o paclitaxel[Klein y Gilkerson et al. 2003]

56 55 NR NR NR NR

Herceptin® + paclitaxel[Fornier et al. 2002]

75 75 NR NR NR NR

Herceptin® como monoterapia en 1ª línea(H0650g) [Vogel et al. 2001b]

25 29 3,8 3,4 26 20

Herceptin® Como monoterapia en 2ª/3ª línea (H0649g) [Vogel et al. 2001b]

16 16 3,2 3,0 14,2 12,4

Tabla 21. Resultados con Herceptin® en pacientes con enfermedad HER2 positiva, y RE positiva o RE negativa21,196,202,203.

estudio entre 18 y 60 pacientes. Puede obtenerse más información sobreeste ensayo clínico en www.clinicaltrials.gov.

Herceptin® más letrozol: datos iniciales prometedoresSe encuentran en marcha estudios clínicos sobre la combinación deletrozol y Herceptin®. Los resultados provisionales obtenidos en un ensa-yo de fase II realizado con mujeres con CMM resistente a tamoxifeno, REpositivo, y/o RPg-positivo, con sobreexpresión de HER2 (IHC 2+/3+) oFISH-positivo son alentadores208. Se administró a las pacientes (n=26)letrozol diariamente más Herceptin® semanalmente o cada tres semanas.Los objetivos del ensayo fueron evaluar la TRG, la DR, el TPE y la seguri-dad. De las 22 pacientes evaluables, dos (9%) tuvieron respuesta com-pleta y cuatro (18%) respuesta parcial. Todas las respuestas se prolonga-ron durante más de un año y, en el caso de dos pacientes, más de dosaños. La mediana del TPE fue de 31 semanas (intervalo 15-47) con unasupervivencia libre de progresión (SLP) de un año en el 43% de los casos(Figura 24). Una paciente experimentó una cardiomiopatía de grado 3/4,pero había recibido previamente doxorubicina e irradiación de la paredtorácica izquierda. Estos datos ofrecen la primera evidencia clínica deque la combinación de Herceptin® y letrozol es eficaz, produciendo res-puestas duraderas en pacientes resistentes a la terapia hormonal están-dar. Sin embargo, se trata de un ensayo pequeño en el que participanpacientes con enfermedad IHC 2+, por lo que es necesario realizar unainvestigación más amplia sobre esta combinación.

Un gran ensayo aleatorizado (MO16722; eLEcTRA), en el que se prevéincluir 300 pacientes procedentes de 80 centros, está investigando laeficacia de la combinación de Herceptin® más letrozol frente a letrozolsolo como tratamiento de primera línea en pacientes con CMM RE posi-tivo y HER2 positivo. El criterio de valoración principal es el TPE. Los cri-terios de valoración secundarios son la TRG, el TFT y la SG (Figura 25).

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Figura 24. TPE en pacientes con enfermedad HER2 y RE positiva que recibieronHerceptin® en combinación con letrozol208.

Herceptin® más anastrozolRecientemente se han presentado en ESMO 2006 los resultados inicia-les del estudio Tandem. El diseño del estudio es el siguiente tal y como seobserva en la Figura 26, para CMM postmenopáusico, HER2 positivo yR.H positivo (n=208).

• 1º Brazo de Tratamiento: Anastrozol 1 mg diario + Trastuzumab 4mg/kg. dosis inicial a 2 mg/kg. cada semana hasta la progresión de laenfermedad.

• 2º Brazo de Tratamiento: Anastrozol 1 mg diario hasta progresión dela enfermedad.


59

Figura 25. Ensayo aleatorizado de letrozol con o sin Herceptin® (MO16772;eLEcTRA).

Figura 26. Diseño del estudio TAnDEM.

La variable primaria de eficacia analizada es la supervivencia libre deenfermedad (SLE).

La SLE y el TTP (tiempo hasta progresión) se DUPLICAN pasando de 2,4meses a 4,8 meses (Figura 27).

Quizás llame la atención que a pesar de doblar las variables de eficacia,el dato de 4,8 meses no es demasiado espectacular. Sin embargo reali-zando un análisis de este estudio podemos encontrar que estos 4,8meses es un dato que se ajusta perfectamente a la bibliografía existentecon este grupo de pacientes (HER2 positivo y R.H positivos), ya que lagravedad que le confiere el marcador HER2 es más que suficiente comopara incluso plantearse estudios futuros con Herceptin® + Taxanos + hor-monoterapia e incluso suprimiendo la hormonoterapia209.

Otras variables de eficacia como la "tasa de respuesta global" incluso tri-plican los resultados en favor de la doble combinación, así como el bene-ficio clínico que aumentó en un 53%.

A pesar de que el 70% de las pacientes recibieron trastuzumab tras laprogresión sólo con anastrozol, la supervivencia global parece habermejorado, si bien aun no tenemos eventos suficientes para determinarlo.

El perfil de seguridad de la doble combinación fue manejable y los efec-tos adversos los esperables con ambos productos.

60

Figura 27. Supervivencia libre de enfermedad.

Podemos concluir que los resultados de este estudio han servido paraque el pasado lunes 16 de octubre de 2006 se solicitase la autorizaciónde esta nueva indicación a la EMEA, que sin duda será una de las próxi-mas indicaciones de Herceptin® es un futuro inmediato.

5.2. EFICACIA EN EL CMP

5.2.1. Introducción

Los nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer de mama se introdu-cen generalmente en la práctica clínica en la fase metastática. Sin embar-go, está aceptado que la respuesta terapéutica mejora habitualmentecuando el fármaco se utiliza en una fase más temprana de la enfermedad,como ha quedado demostrado en los cuatro grandes estudios en adyu-vancia realizados con Herceptin® que se presentan a continuación. Losargumentos en los que se basa la introducción del uso de Herceptin® en elcáncer de mama temprano se basan en diversos factores:

• La enfermedad HER2 positiva está asociada con un mal pronóstico,una enfermedad agresiva y un alto riesgo de recurrencia y metásta-sis11,15,38,39,42,210.

• La positividad de HER2 es un suceso temprano en el desarrollo delcáncer de mama27.

• Herceptin® está diseñado para actuar específicamente en el cáncer demama HER2 positivo y se asocia con beneficios clínicos significativosen la fase metastática21,22,73.

• Herceptin® ha demostrado tener pocos efectos adversos y un perfilgeneral de seguridad favorable64,73,211.

El programa global de ensayos con Herceptin® como tratamiento adyu-vante es extenso, e incluye a más de 13.000 pacientes en el marco decuatro grandes estudios.

La terapia sistémica primaria (TSP), conocida también como tratamientoneoadyuvante, está siendo utilizada cada vez más en el cáncer de mamatemprano para reducir el tamaño del tumor, ofreciendo mayores oportu-nidades a la cirugía conservadora de la mama, y disminuyendo el núme-ro de ganglios positivos. Se han llevado a cabo varios estudios de fase IIcon Herceptin® como TSP, utilizando una variedad de regímenes diferen-tes. Hasta ahora los resultados obtenidos son prometedores, y la TSPcon Herceptin® ha demostrado ser bien tolerada y está asociada con unatasa de respuesta completa patológica alta.

La duración del tratamiento con Herceptin® en el cáncer de mama tem-prano es de un año, tal y como se ha protocolizado en los estudios publi-cados hasta la fecha; no obstante la duración óptima todavía está pordeterminar. En el CMM se administra Herceptin® como mínimo hasta laprogresión de la enfermedad. Esto está basado en parte en datos preclí-


61

nicos que demuestran que la eliminación del tratamiento con Herceptin®produce un rápido recrecimiento del tumor86. En diversos estudios deTSP se ha estudiado la administración de Herceptin® durante 12 semanasprevia a la intervención quirúrgica. Después de la intervención, se conti-núa el tratamiento con Herceptin® durante otras 52 semanas en total, sise observa una respuesta o la paciente presenta enfermedad estable.

5.2.2. Resultados prometedores con el empleo de Herceptin® en estu-dios como tratamiento neoadyuvante

La capacidad de Herceptin® como TSP de reducir el tamaño del tumorantes de una intervención quirúrgica ha sido estudiada en varios ensa-yos clínicos (Tabla 22). Uno de los primeros estudios que se completaroncon Herceptin® como TSP estudió su uso antes de la cirugía (4 mg/kg enla primera semana seguido de 2 mg/kg en las semanas 2-12) en combi-nación con paclitaxel (175 mg/m2 cada 3 semanas durante 4 ciclos)212.

62

Ensayo Clínico Régimen Nº depacientesevaluables

TRG(%)

RCc(%)

RCp(%)

Burstein et al.(2003b)

Herceptin® c s x 12paclitaxel c 3 s (175 mg/m2)

40 75 30 18

Bines et al. (2003)

Herceptin® c s x 14docetaxel c s (36 mg/m2)

33 70 24 12

Van Pelt et al.(2003)

Herceptin® c s x 12 docetaxelcada 3 c s (100 mg/m2)

22 77 41 NR

Moluçon et al.(2003)

Herceptin® c s x 18docetaxel c 3 s (100 mg/m2)

18 95 67 28

Schiffhauer et al.(2003)


16 NR NR 25

Hurley et al.(2002)

Herceptin® c s x 12docetaxel c 3 s (70 mg/m2)cisplatino c 3 s (70 mg/m2)

34 NR NR 21

Wenzel et al.(2004)

Herceptin® c s x 12docetaxel c s (30 mg/m2)

epirubicina c s (35 mg/m2)

14 86 NR 7

Limentani et al.(2003)


vinorelbina c 2 s (45 mg/m2)

17 88 65 42*

Harris et al.(2003)

Herceptin® c s x 12vinorelbina c s (25 mg/m2)

42 88 38 19

Buzdar et al.(2004)

Herceptin® c s x 24paclitaxel c 3 s (225 mg/m2)

x4 FEC c 3 s x 4

42 NR NR 65,2

236 70-95 24-65 7-42

*RCp = cinco de 12 pacientes evaluadas; RCc = Respuesta clínica completa.

Tabla 22. Respuesta a la terapia sistémica primaria (TSP) con Herceptin® 212-221.

Las pacientes recibieron a continuación quimioterapia adyuvante condoxorubicina y ciclofosfamida (AC). La TRG antes de la intervención conHerceptin® y paclitaxel fue del 75%, observándose unas respuestas com-pletas clínicas o patológicas en el 30% y el 18% de las pacientes respec-tivamente. No se observó recurrencia de la enfermedad en las pacientesque presentaron repuesta clínica o patológica completa durante unseguimiento mediano de 25 meses (intervalo 9-37). Se alcanzó unasupervivencia libre de enfermedad de 2 años en el 83,3% de los casos.

Otros ensayos en TSP han estudiado las combinaciones de Herceptin®con docetaxel en una pauta de combinación cada tres semanas214-216 o enuna pauta semanal213 con docetaxel y cisplatino217, con docetaxel y epiru-bicina218, con docetaxel y vinorelbina219 y con vinorelbina220. En estos estu-dios, la TRG osciló entre el 70% y el 100%, y se comunicaron RCp del 7%al 42%. Estos datos resultan favorables al compararlos con los datosobtenidos en ensayos de fase III y/o aleatorizados sobre el uso como TSPde regímenes que contenían antraciclinas y/o taxanos en pacientes concáncer de mama no seleccionados (HER2 positivo o negativo)222-229.Además, ninguno de los estudios con Herceptin® como TSP presentó nin-gún tipo de toxicidad no prevista ni se comunicaron casos de insuficien-cia cardíaca. Considerados en conjunto, los datos de estos ensayos defase II no aleatorizados indican que los regímenes que contienenHerceptin® son muy eficaces antes de la intervención quirúrgica. Losresultados son todavía más extraordinarios si se tiene en cuenta queestos estudios se llevan a cabo en una población HER2 positiva de altoriesgo. La sobreexpresión o la amplificación del gen HER2 se asocia conuna enfermedad agresiva y con unos resultados clínicos pobres11,15,38,39,42.

Hay datos disponibles obtenidos en un ensayo aleatorizado de TSP queinvestigaba el uso de paclitaxel seguido de FEC con o sin la administraciónconjunta de Herceptin® (dosis inicial de 4 mg/kg y después de 2 mg/kg).Los prometedores resultados provisionales obtenidos en 42 pacientesmostraron un aumento significativo de la RCp desde el 26% en pacientestratadas solo con quimioterapia hasta un 65% en las pacientes tratadascon Herceptin® más quimioterapia (p=0,016)221. El Comité de Monitorizaciónde Datos interrumpió este ensayo comparativo tras el análisis inicial,basándose en la conclusión de que el ensayo mostraba un beneficio signi-ficativo con la adición de Herceptin® a la quimioterapia. A pesar de todo, elnº de pacientes en este ensayo hasta el momento es muy escaso. Estabaprevisto ampliar este ensayo de tratamiento con Herceptin® para estable-cer la eficacia con más precisión y definir mejor la tolerabilidad cardíaca,incluyendo la participación de aproximadamente 200 pacientes. A princi-pios de enero de 2007 se publicó el análisis del estudio expandido de esteestudio con 22 pacientes adicionales que ha confirmado una tasa de RCppor encima del 50% y la seguridad cardiaca del régimen230.

En la actualidad se están desarrollando dos ensayos clínicos de mayortamaño en TSP para corroborar la actividad de Herceptin® como TSP.En el estudio M77041, Taxol-Epirubicina-Ciclofosfamida-Herceptin®Neoadyuvante o estudio TECHNO, las pacientes con cáncer de mamaHER2 positivo reciben cuatro ciclos de EC seguidos de cuatro ciclos deHerceptin® cada tres semanas (dosis de carga de 8 mg/kg y a continua-


63

ción dosis de 6 mg/kg) más paclitaxel. Después de la intervención quirúr-gica, se continúa con 12 ciclos de Herceptin® cada tres semanas (Figura28). El objetivo final de este estudio es determinar la RCp y la seguridadcardíaca. La SLP y la SG, la respuesta clínica y la calidad de vida son obje-tivos secundarios. También está en curso el gran ensayo aleatorizado defase III MO16432 o NOAH (Herceptin® Neoadyuvante) en pacientes concáncer de mama localmente avanzado HER 2 positivo (n=230) o negati-vo (n=40). Las pacientes del grupo HER2 positivo fueron distribuidas ale-atoriamente para recibir una antraciclina más paclitaxel seguido de pacli-taxel solo, y a continuación tres ciclos de CMF antes de la intervenciónquirúrgica, con o sin Herceptin® según se muestra en la Figura 29. En un

64

Figura 28. Diseño del ensayo clínico M77041 (TECHNO).

Figura 29. Diseño del ensayo MO16432 (NOAH).

grupo de observación se está examinando el mismo régimen quimioterá-pico sin Herceptin® en mujeres con enfermedad HER2 negativa. El estu-dio NOAH evaluará la SLP como criterio de valoración principal. Entre loscriterios de valoración secundarios se incluyen las tasas de respuestasclínicas y patológicas, la SG, la seguridad, los cambios en la FEVI y losmarcadores para predecir la respuesta/resistencia.

5.2.3. Herceptin® como tratamiento adyuvante

En la Figura 30 se pude observar el diseño de los 4 grandes estudios enadyuvancia realizados y publicados con Herceptin® con resultados positi-vos que incluyeron a más de 13.000 pacientes.

5.2.3.1. Ensayo clínico NSABP B-31 (National Surgical Adjuvant Breastand Bovel Project) Ensayo clínico Intergroup N9831 (ESTUDIOS AMERI-CANOS)

Los resultados son esperanzadores para las pacientes con CMP quesobreexpresan la proteína HER2 (Figuras 31 y 32).

El ensayo de fase III NSABP B-31, fue patrocinado por el InstitutoNacional del Cáncer de Estados Unidos, y se inició en febrero de 2000 enmás de 100 centros de toda Norteamérica, para evaluar la eficacia y laseguridad del tratamiento con AC seguido de paclitaxel más Herceptin®.En total, se incluyeron en el estudio 2043 pacientes con cáncer de mamaHER2 positivo (IHC 3+ o FISH positivo) con ganglios positivos y que se


65

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Figura 30. Diseño de los estudios en Adyuvancia.

distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento con AC (doxorubi-cina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2 cada tres semanas durantecuatro ciclos) seguido de paclitaxel (175 mg/m2 cada tres semanasdurante cuatro ciclos) con o sin Herceptin® (dosis inicial de 4 mg/kgseguida de una dosis semanal de 2 mg/kg) durante 1 año (Figura 33). Enmayo de 2003 el protocolo fue modificado para permitir la administraciónsemanal de paclitaxel a criterio del investigador.

El ensayo estaba diseñado en dos etapas: el criterio de valoración princi-pal de la 1ª etapa era la diferencia absoluta en los eventos cardíacos defi-nidos por el protocolo entre las pacientes evaluables del grupo control y

66

Figura 32. Supervivencia general.

Figura 31. Supervivencia libre de enfermedad.

del grupo con Herceptin® respectivamente. Si los efectos adversos rela-cionados con el fármaco eran aceptables (diferencia absoluta 4 puntosporcentuales) en la etapa 1, se completaba la inclusión en la etapa 2 delestudio hasta las 2.700 pacientes previstas. El criterio de valoraciónprincipal en esta etapa era la SG.

El diseño y el protocolo del ensayo Intergroup N9831 son similares a losdel ensayo NSABP, con la diferencia de que paclitaxel se administrabasemanalmente desde el comienzo. Además, el ensayo investigaba el usosecuencial y concomitante de Herceptin® y paclitaxel. Para ello, se distri-buyeron las pacientes aleatoriamente entre cada uno de los tres gruposde tratamiento y después de recibir AC (60/600 mg/m2) cada tres sema-nas durante cuatro ciclos se les administraba: 12 dosis de paclitaxel solo(80 mg/m2) una vez a la semana; o la misma pauta de paclitaxel seguidade Herceptin® (dosis de carga de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg a la sema-na) durante un total de 52 semanas; o paclitaxel y Herceptin® conjunta-mente durante 12 semanas, siguiendo con Herceptin® solo durante otras40 semanas (Figura 33). Las pacientes elegibles para este estudio debí-an estar diagnosticadas de cáncer de mama operable con afectaciónganglionar o situaciones de alto riesgo en ganglios negativos, que tuvie-ran sobreexpresión de HER2 positivo (IHC 3+ y/o FISH positivo) y que nopresentaran evidencia de enfermedad metastática o de enfermedad car-díaca. El estudio pretendía incluir un total de 3.300 pacientes a lo largode 4 años y medio, de las que se incluyeron finalmente 2.614. Los crite-


67

Figura 33. Resumen de los ensayos clínicos con Herceptin® como tratamientoadyuvante.

rios de valoración principales fueron la SLP y la seguridad cardíaca. Entrelos objetivos secundarios se incluía la SG. Está previsto que el periodo deseguimiento alcance los 15 años.

Dado que el brazo control de ambos estudios era similar con alguna diferen-cia en la pauta de administración de paclitaxel, el NCI y la FDA aprobaron unanálisis conjunto agrupando ambos estudios de la siguiente manera:

• Brazo control: Grupo 1 del B-31 + Grupo A del N9831.

• Brazo experimental: Grupo 2 del B-31 + Grupo C del N9831.

El Grupo B del N9831 fue excluido de este análisis conjunto por tratarsede un estudio de tratamiento secuencial de trastuzumab.

Con una mediana de seguimiento de 2 años (2,4 años en B-31/1,5 añosen N9831) y un total de 394 eventos, los Comités Independientes deMonitorización de Datos de ambos estudios ordenaron parar el recluta-miento.

Se observaron 261 eventos en el grupo control y 133 en el de trastuzumab.Lo que representa una reducción del riesgo de desarrollar un primer even-to del 52% (HR 0,48; IC 95%: 0,39-0,59; p<0,0001) y se traduce en un incre-mento de supervivencia libre de enfermedad a 3 años del 11,8% (75,4% enbrazo control y 87,1% en brazo experimental) y del 18,2% a 4 años.

Además se observó una reducción de la mortalidad (62 fallecimientoscon trastuzumab frente a 92 en el brazo control). La reducción del ries-go de muerte fue del 33% (HR 0,67; IC 95%: 0,48-0,93; p=0,015), que setraduce en un incremento de la supervivencia global a 4 años del 4,8%(86,6% sin trastuzumab frente a 91,4% con trastuzumab).

Asimismo, la tasa de metástasis a distancia se redujo en un 53% (HR0,47, IC 95%: 0,37-0,61; p<0,0001).

En el análisis por subgrupos se observó beneficio independientementede la edad, el tamaño tumoral, el número de ganglios, el estado del recep-tor de estrógeno o el ensayo evaluado. Sólo en el subgrupo de gangliosnegativos el intervalo de confianza alcanza el 1 debido al escaso tamañode muestra de ganglios negativos74.

Las conclusiones más importantes que se pueden destacar son:

1. Para CM HER2 positivo con ganglios positivos la administración deHerceptin® junto a paclitaxel tras quimioterapia AC, reduce el riesgo derecaida en un 52% a los tres años.

2. El beneficio de la disminución de riesgo relativa se observaba, y enmagnitudes similares, en todos los subgrupos de pacientes analizados.

3. Al añadir Herceptin® se redujo la probabilidad de recurrencia distanteen un 53% a los 3 años, por lo que parece el riesgo de desarrollarmetástasis a distancia puede disminuir según pasa el tiempo.

68

4. Los resultados con un tiempo de seguimiento (mediano) de 2 añosmuestran una mayor supervivencia estadísticamente significativa, conuna disminucion de riesgo relativa del 33%.

5. La combinación de trastuzumab y quimioterapia tiene un riesgo signifi-cativo de toxicidad cardíaca. Es de vital importancia una monitorizacióncuidadosa de la función cardíaca si se usa Herceptin® en adyuvancia.

5.2.3.2. Ensayo clínico BCIRG 006

El ensayo BCIRG 006 se diseñó para incluir aproximadamente 3.150pacientes con cáncer de mama con y sin ganglios positivos, FISH positi-vo, distribuidas aleatoriamente entre tres grupos de tratamiento. Ungrupo recibe AC (60/600 mg/m2) durante cuatro ciclos seguido de doce-taxel (100 mg/m2) durante cuatro ciclos. El segundo grupo recibe elmismo tratamiento pero añadiendo Herceptin® (dosis de carga de 4mg/kg seguida de 2 mg/kg semanal) durante un total de 52 semanas,administrándose las dosis iniciales junto con docetaxel. El tercer gruporecibe docetaxel (75 mg/m2) y carboplatino (AUC 6) durante seis ciclosjunto con Herceptin®, que se administra durante un total de 52 semanas(Figura 33). La razón de incluir este último grupo se basa en la significa-tiva sinergia clínica que ha exhibido esta combinación87. Los alentadoresresultados obtenidos en los ensayos de fase II y de fase III en pacientescon CMM respaldan todavía más el empleo de la combinación deHerceptin® con un taxano y una sal de platino123,177,179,182. Herceptin® seadministra según la pauta semanal estándar durante el tratamiento conquimioterapia y después cada 3 semanas a una dosis de 6 mg/kg duran-te el periodo de seguimiento. El criterio de valoración principal es lasupervivencia libre de enfermedad (Figura 34). Otros criterios científicosafines incluyen la evaluación de los marcadores patológicos y molecula-res destinados a predecir la eficacia, el valor predictivo de los marcado-


69

Figura 34. Supervivencia libre de enfermedad231.

res cardíacos, bioquímicos y genéticos para los eventos cardíacos y lacorrelación entre la liberación del ECD (dominio extracelular) de HER2 yla recaída.

Las conclusiones del estudio son:

• Herceptin® proporciona un beneficio significativo en la SLE en ambosregímenes:

— En combinación con docetaxel tras AC (HR=0.49).

— En combinación con docetaxel y carboplatino sin una antraciclina(HR=0.61).

• Es pronto para decir si un régimen con Herceptin® que no contengaantraciclinas tiene una eficacia comparable a los regímenes basadosen antraciclinas.

• La tasa de eventos cardíacos parece ser menor con tratamientos sinantraciclinas.

5.2.3.3. Ensayo clínico HERA

El ensayo HERA investiga el uso de Herceptin® en mujeres con cáncer demama IHC 3+ y/o FISH positivo, con y sin afectación ganglionar, que sehayan sometido a una intervención quirúrgica y hayan completado un tra-tamiento (neo)adyuvante y/o radioterapia. Las pacientes se distribuyerondespués aleatoriamente para recibir Herceptin® cada tres semanas (dosisinicial de 8 mg/kg seguida de 6 mg/kg) durante 1 ó 2 años, o en un grupode observación (Figura 35). El objetivo principal es comparar la SLE entre

70

Figura 35. Diseño del estudio HERA232.

el grupo con 1 año de tratamiento con Herceptin® y el grupo de observa-ción, y entre el grupo con 2 años de tratamiento con Herceptin® y el grupode observación. Entre los objetivos secundarios se incluyen: la SG, la segu-ridad cardíaca, la supervivencia libre de recaídas, y la comparación deresultados entre los grupos de 1 y 2 años de tratamiento con Herceptin®.

El ensayo HERA cuando se compara con los otros ensayos de Herceptin®que se analizan más arriba presenta una serie de características únicas:

• Las pacientes idóneas para el estudio han concluido un régimen adyu-vante con quimioterapia dentro de una lista definida, en la que seincluyen regímenes no basados en antraciclinas (es decir, CMF), basa-dos en antraciclinas (es decir FAC, FEC, AC, EC, A[C] CMF, etc.), obasados en las antraciclinas más un taxano en combinación o de modosecuencial.

• La quimioterapia y el tratamiento con Herceptin® se administransecuencialmente, no concomitantemente.

• Todas las dosis de Herceptin® se administran según una pauta cadatres semanas (dosis inicial de 8 mg/kg seguida de 6 mg/kg cada 3semanas).

• Se administra Herceptin® durante 2 años o durante un año después dela quimioterapia adyuvante.

La investigación de Herceptin® con la inclusión de grupos de tratamientode 1 y 2 años permite evaluar la duración óptima del tratamiento.Actualmente se dispone de los datos de eficacia de 1 año, y todavía seestá esperando reclutar un número significativo de pacientes para anali-zar el tratamiento a 2 años.

El ensayo inicialmente fue diseñado para incluir 3.192 pacientes. Sinembargo, el protocolo fue modificado posteriormente y el tamaño de lamuestra ampliado a 5.081 pacientes. La razón para ello fue la inclusión deun número de pacientes mayor del previsto con enfermedad sin ganglioscon mejor pronóstico que las pacientes con enfermedad con gangliospositivos. Todo ello, además del hecho de que los resultados de los ensa-yos de adyuvancia mejoran gradualmente con el tiempo debido a unamejor selección de pacientes, unas mejores herramientas de diagnósti-co y un mejor tratamiento de soporte y de otro tipo, supone que las esti-maciones generales de supervivencia libre de enfermedad a 5 años en elensayo HERA son más elevadas que lo que se estimó inicialmente, com-prometiendo con ello las suposiciones de partida. Por consiguiente, seha considerado lógico aumentar el tamaño de la muestra con el fin dedeterminar diferencias estadísticamente significativas entre los gruposde tratamiento. Debido a modificaciones adicionales, ahora se permite eluso de paclitaxel semanal como alternativa a la pauta cada tres semanas,pudiéndose utilizar también el anastrazol en mujeres con cáncer demama RE y/o RP positivo.

Los resultados del estudio internacional HERA (HERceptin Adyuvante)demostraron que las pacientes tratadas con Herceptin® experimentaronmejoras estadísticamente significativas en la supervivencia libre de


71

enfermedad en comparación con las pacientes que no habían recibidoHerceptin®. En la mediana del seguimiento al cabo de un año, las pacien-tes tratadas con Herceptin® presentaban una reducción del 46% en elriesgo de recaída de su cáncer (riesgo relativo = 0,54) (Figuras 36 y 37).

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Figura 37. Supervivencia general (SG).

Figura 36. Supervivencia libre de enfermedad (SLE).

5.2.3.4. Estudio FinHer

Se estudia trastuzumab en combinación con docetaxel o vinorelbinacomo tratamiento en adyuvancia en cáncer de mama.

Los objetivos de este estudio que compara vinorelbina y docetaxel, con o sintrastuzumab, seguido de CEF (ciclofosfamida, epirubicina y 5 Fluorouracilo)como tratamiento en adyuvancia en cáncer de mama de alto riesgo sonanalizar la eficacia y seguridad de trastuzumab administrado durante 9semanas con agentes quimioterápicos presumiblemente con acción sinér-gica en el tratamiento del cáncer de mama en estadios iniciales (Figura 38).

Las conclusiones y consideraciones que deben hacerse respecto a esteestudio son las siguientes:

• Docetaxel/CEF es más efectivo que vinorelbina/CEF en adyuvancia enel cáncer de mama, reduce el riesgo de recurrencia.

• Tratuzumab administrado concomitantemente con docetaxel o vino-relbina fue bien tolerado y no se asoció a un descenso de la FEVI.

• La administración durante 9 semanas de trastuzumab resultó alta-mente eficaz en relación a la reducción del riesgo de recurrencias(54% - p< 0,0078).

• Las comparaciones entre estudios con diferentes poblaciones y meto-dología deben ser realizadas con precaución y requerir más estudiosy mayor cantidad de información.

• Aspectos como si la variable es primaria o secundaria (lo que varía lasignificación y poder estadístico del protocolo) o si los regímenes detratamiento utilizados son "estándar" o "peculiares" también puedendeterminar los resultados.


73

Figura 38. Diseño del estudio FinHer.

• No podemos tampoco olvidar que los estudios de trastuzumab a unaño se han realizado con 13.000 pacientes y en este estudio hablamosde 232 pacientes.

• Por el momento, el régimen de tratamiento más adecuado con losdatos objetivos en la mano es de 1 año, aunque sin duda se deben exi-gir más estudios al respecto para determinar la dosis y duración ópti-ma de tratamiento con trastuzumab.

5.3. PERFIL DE SEGURIDAD

5.3.1. Introducción

Uno de los principales motivos para utilizar anticuerpos en el tratamien-to del cáncer ha sido la posibilidad de aprovechar la especificidad y lasensibilidad del sistema inmunológico para conseguir efectos terapéuti-cos selectivos sin la frecuentemente grave toxicidad que produce la qui-mioterapia. El perfil de seguridad de Herceptin® fue establecido en losensayos pivotales22,64 y desde entonces no se han comunicado efectosadversos nuevos o inesperados asociados a Herceptin®.

Herceptin® por lo general se tolera bien y tiene efectos adversos de levesa moderados. No se relaciona con los efectos adversos que se observantípicamente con la quimioterapia. Los efectos adversos asociados aHerceptin® más estudiados son los eventos cardíacos y las reaccionesgraves relacionadas con la infusión.

No obstante, estos eventos ocurren con relativamente escasa frecuen-cia y son rápidamente controlables en intervenciones terapéuticas habi-tuales. Además, las pacientes que presentan un riesgo potencial puedenidentificarse en su mayoría antes de iniciar el tratamiento con Herceptin®(véase Sección 2).

Los eventos cardíacos asociados a Herceptin® se identificaron inicialmenteen el ensayo pivotal de combinación (H0648g)22. Generalmente estuvieronasociados con la administración concomitante de la antraciclina (doxorubi-cina). Esta combinación, aunque eficaz, no ha sido autorizada debido aestos efectos adversos. Actualmente se está investigando en ensayos clí-nicos la combinación de Herceptin® con antraciclinas menos cardiotóxicas.La implantación de la monitorización cardíaca en el momento inicial y a lolargo del tratamiento con Herceptin® ha resultado en una incidencia comu-nicada de ICC en CMM <3%233, inferior a la observada inicialmente en elensayo pivotal22. En general, Herceptin® no parece aumentar la toxicidad dela quimioterapia, a excepción de un aumento leve y estadísticamente nosignificativo en casos comunicados de neutropenia y neutropenia febril alañadir Herceptin® a docetaxel21. Sin embargo, estos eventos pueden resol-verse con intervenciones médicas estándar. En general, la mayoría de laspacientes a las que se administra Herceptin® no experimentarán efectosadversos de grado 3/4. En las pacientes que experimenten estos efectos,la continuación con el tratamiento con Herceptin® debe estar basada enuna evaluación individual beneficio/riesgo.

74

5.3.2. Herceptin®: una opción terapéutica muy bien tolerada

En general, la monoterapia con Herceptin® habitualmente se tolera bien yse asocia con una baja incidencia de efectos adversos asociados típica-mente a la quimioterapia, como náuseas y vómitos graves, alopecia y mie-losupresión64,73. Los efectos adversos más frecuentes en monoterapia semuestran en la Tabla 23. Estos fueron generalmente leves, estaban rela-cionados con la infusión y se produjeron en aproximadamente el 40% delas pacientes. Por lo general quedaron restringidos a la primera infusióncon Herceptin®, y respondieron al tratamiento médico estándar, siendonecesario en escasas ocasiones interrumpir la infusión. Los efectosadversos graves asociados con Herceptin® en monoterapia fueron pocofrecuentes tal y como se muestra en la Tabla 24.


75

Efectos adversos (de cualquier grado)


H0649g (n=213) H0650g (n=114)

Fiebre 38 22

Escalofríos 36 25

Dolor 48 18

Astenia 46 23

Náuseas 36 14

Vómitos 28 —

Cefalea 26 —

Tabla 23. Efectos adversos asociados más frecuentemente a la monoterapia con Herceptin® en segunda/tercera línea (H0649g) o en primera línea (H0650g)64,73.

Efectos adversos gravesNº de pacientes (%)

H0649g (n=213) H0650g (n=114)

No hematológicos*

Dolor 9 (4,2) 2 (1,8)

Escalofríos 5 (2,3) —

Disnea 2 (0,9) —

Dolor abdominal 2 (0,9) —

Astenia — 3 (2,6)

Hematológicos

Leucopenia 3 (1,4) 2 (1,8)

Neutropenia 2 (0,9) —

Trombocitopenia 3 (1,4) 1 (0,9)

Anemia 1 (0,5) 2 (1,8)

Pancitopenia — 1 (0,9)

Insuficiencia cardíaca 10 (4,7) 3 (2,6)

*Relacionados con el tratamiento según el criterio del investigador.

Tabla 24. Efectos adversos graves relacionados con la monoterapia con Herceptin® 64,73.

En el ensayo clínico pivotal de combinación de fase III (H0648g)Herceptin® por lo general fue bien tolerado en combinación con la quimio-terapia22. Los efectos adversos más frecuentes fueron la fiebre y losescalofríos relacionados con la primera infusión. La premedicación habi-tual con dexclorfeniramina maleato y paracetamol ha disminuido deforma sustancial la incidencia de las reacciones leves asociadas a la infu-sión de Herceptin®, siendo la incidencia de fiebre o escalofríos menor del10%. En general, Herceptin® no contribuyó al perfil de toxicidad de la qui-mioterapia sola. Un ensayo aleatorizado de docetaxel con y sinHerceptin® (M77001) corroboró este aspecto21 (Tabla 25).

En estos ensayos clínicos las excepciones fueron algunos efectos adver-sos hematológicos que aumentaron ligeramente con la adición deHerceptin® a la quimioterapia (aumentos en la anemia y leucopenia en elensayo H0648g y aumentos en la neutropenia y en la neutropenia febril enel ensayo M77001). El uso conjunto de Herceptin® y antraciclinas se asociótambién a un número de eventos cardíacos mayor de lo esperado. Estosefectos adversos se analizan en más detalle en las siguientes secciones.

5.3.3. Reacciones adversas relacionadas con la infusión

En los ensayos clínicos pivotales con Herceptin®, las reacciones adversasrelacionadas con la infusión fueron frecuentes pero leves. Sin embargo,en el seguimiento inicial postcomercialización se detectaron reaccionesadversas asociadas a Herceptin® y relacionadas con la infusión cuya gra-vedad fue mayor que la observada en los ensayos clínicos y que se pre-sentaron como complicaciones mortales en algunos casos211:

• La incidencia comunicada de muertes relacionadas con la infusión(muerte a las 24 horas de la infusión) fue del 0,04% (nueve de 25.000pacientes; valor de corte marzo de 2000).

76


H0648g M77001

Efectos adversos graves AC(n=135)

H + AC(n=143)

P(n=95)

H + P(n=91)

D(n=94)

H + D(n=92)

No hematológicos

Alopecia 42 25 26 26 6 10

Astenia 7 7 8 8 6 10

Náuseas 10 6 3 3 1 0

Diarrea 3 1 3 1 2 5

Edema periférico — — — — 2 1

Parestesia 0 0 1 2 2 0

Vómitos 8 3 5 9 2 3

Pirexia 7 11 1 2 1 1

Estreñimiento 3 2 2 0 0 2

Tabla 25. Efectos adversos graves asociados a Herceptin® más quimioterapia21,22.

• La incidencia comunicada de efectos adversos totales relacionadoscon la infusión fue del 0,3% (74 de 25.000 pacientes) en un estudioobservacional postcomercialización.

Estos son los resultados obtenidos tras el lanzamiento de Herceptin®. Noobstante, en continuas observaciones no ha surgido ningún nuevoaspecto que justifique una actualización de este análisis. De todas laspacientes con reacciones mortales relacionadas con la infusión, la mayo-ría presentaban enfermedad pulmonar comprometida, significativa ysecundaria a su enfermedad avanzada. Varias de estas pacientes recibí-an tratamiento de apoyo con oxígeno en el momento de comenzar la infu-sión con Herceptin®. Tal y como se analiza en la Sección 2, estos signos ysíntomas pueden identificar a un subgrupo de pacientes con riesgo depadecer reacciones adversas graves relacionados con la infusión.

La aparición de síntomas provocados por las reacciones graves relacio-nadas con la infusión se produce, generalmente, a las dos horas delcomienzo de la primera infusión con Herceptin® (Figuras 39 y 40). Lasreacciones se caracterizan por síntomas respiratorios e incluyen disnea,broncoespasmo y distrés respiratorio.

Algunas pacientes pueden presentar una reacción anafilactoide conhipotensión y rash. Los eventos graves relacionados con la infusión pue-den controlarse con éxito mediante:

• La interrupción de la infusión.

• El tratamiento con antihistamínicos, corticoesteroides, beta-antago-nistas.

• La administración de oxígeno.


77

Figura 39. Incidencia de reacciones adversas graves relacionadas con la infusiónfrente a los ciclos de tratamiento con Herceptin®.

Pacientes que han experimentado reacciones adversas graves relacio-nadas con la infusión han sido sometidas posteriormente a tratamientocon infusiones con Herceptin® sin registrarse recurrencias de estasreacciones. En resumen, la aparición de reacciones adversas relaciona-das con la infusión que se asocian a la administración de Herceptin® espoco frecuente, y el perfil riesgo/beneficio de Herceptin® continúa sien-do muy favorable.

5.3.4. La toxicidad hematológica remite por lo general con una interven-ción médica estándar

Los efectos adversos de tipo hematológico observados habitualmentecon la quimioterapia, como neutropenia, anemia y trombocitopenia, fue-ron poco frecuentes tras la administración de la monoterapia conHerceptin® 64,73. En el ensayo clínico pivotal de fase III con Herceptin® enprimera línea en combinación con paclitaxel o AC frente a la quimiotera-pia sola (H0648g), hubo una mayor incidencia de anemia y leucopenia enlas pacientes que recibían la combinación que en las pacientes que reci-bían solo quimioterapia (Tabla 26)22.

Se observó una incidencia ligeramente superior, pero no estadísticamen-te significativa, de neutropenia febril/sepsis neutropénica en la rama deHerceptin® más docetaxel en el ensayo M77001 (un 23% frente a un 17%,respectivamente; Tabla 26)21. Estos episodios remitieron habitualmentede un modo rápido con una intervención médica estándar.

78

Figura 40. Incidencia de reacciones adversas graves relacionadas con la infusiónfrente al tiempo desde el comienzo de la primera infusión con Herceptin®.

5.3.5. La incidencia de eventos cardíacos en los ensayos clínicos conHerceptin® en CMM y CMP son mínimos

Cáncer de Mama Metastático (CMM)La incidencia de eventos cardíacos en los ensayos clínicos conHerceptin® en CMM es <3%. El número de eventos cardíacos comunica-dos en los ensayos clínicos pivotales con Herceptin® fue mayor del espe-rado por los datos clínicos iniciales. El análisis retrospectivo de losdatos del ensayo pivotal con Herceptin® en combinación (H0648g) reve-ló que los eventos cardíacos asociados a Herceptin® se producen princi-palmente con el uso conjunto de antraciclinas234. El 27% de las pacien-tes que recibían Herceptin® más AC, experimentaron un suceso cardía-co frente al 8% de pacientes que recibían solo AC, mientras que el 13%de las que recibían Herceptin® más paclitaxel experimentaron un suceso


79


H0648g M77001

Efectos adversos graves AC(n=135)

H + AC(n=143)

P(n=95)

H + P(n=91)

D(n=94)

H + D(n=92)

Mialgia <1 <1 6 7 3 3

Artralgia <1 <1 4 9 0 4

Rash <1 0 1 1 0 1

Fatiga — — — — 3 3

Inflamación de mucosas — — — — 4 2

Eritemia — — — — 0 1

Anorexia 2 0 2 1 0 2

Cefalea 5 3 2 7 1 5

Aumento de la lacrimación — — — — 0 1

Estomatitis 3 1 0 0 1 1

Dolor 8 4 6 10 — —

Infección 2 2 2 1 — —

Dolor abdominal 2 2 4 3 — —

Escalofríos 2 <1 0 1 — —

Hematológicos

Anemia 2 3 1 1 1 1

Leucopenia 11 15 5 6 15 20

Neutropenia — — — — 22 32

Neutropenia febril/sepsis neutropénica

— — — — 17 23

Insuficiencia cardíaca 3 16 1 2 0 1

AC = antraciclina/ciclofosfamida; H = Herceptin®; P = paclitaxel; D = docetaxel

Tabla 26. Efectos adversos graves asociados a Herceptin® más quimioterapia21,22.

cardíaco frente a un 1% de las pacientes a las que se administraba solopaclitaxel.

Un Equipo de Trabajo Cardíaco63 realizó un análisis actualizado que sepa-ró los eventos cardíacos sintomáticos y los asintomáticos. El análisisllegó a la conclusión de que la insuficiencia cardíaca sintomática se aso-cia al uso previo o conjunto de antraciclinas. Entre 84 pacientes de losensayos de primera y segunda/tercera línea en monoterapia que no habí-an recibido tratamiento previo con antraciclinas, la incidencia de eventoscardíacos fue solo del 3,6%, frente al 6,4% global de los dos ensayos.Además del uso previo o conjunto de antraciclinas, otros factores deriesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca fueron la edad >50años y la disnea de tipo >II según la New York Heart Association (NYHA)antes de la inclusión en el estudio63 (Figura 41).

Es importante destacar que las mujeres que reciben Herceptin® másantraciclinas obtienen todavía un mayor beneficio clínico que las quereciben solo antraciclinas, incluso teniendo en cuenta los eventos cardí-acos235. Dada la significativa eficacia de Herceptin® más antraciclinasobservada en el ensayo pivotal, varios investigadores están estudiandola seguridad de Herceptin® en combinación con antraciclinas menos car-diotóxicas como la epirubicina185 y las formulaciones de doxorubicina enliposomas188-191. Los resultados que vierten estos estudios indican que laseguridad cardíaca asociada con estas combinaciones es aceptable.

Es importante recordar que Herceptin® puede permanecer en el organis-mo hasta veinte semanas. Por lo tanto, se debería permitir un periodo de

80

Figura 41. Análisis retrospectivo de mujeres con CMM que fueron tratadas conHerceptin® entre 1998 y 2003.

lavado de hasta 24 semanas una vez concluido el tratamiento conHerceptin® y antes de iniciar el tratamiento con antraciclinas.

Como consecuencia de las preocupaciones relativas a la insuficienciacardíaca en los ensayos pivotales de combinación, los ensayos posterio-res han incorporado la monitorización cardíaca prospectiva en elmomento inicial y a lo largo del tratamiento con Herceptin®. Se realizó unanálisis conjunto (n=629; 418 en tratamiento con Herceptin®, 211 en gru-pos de control) a partir de 6 ensayos en fase II/III con Herceptin® todoslos cuales incluían una monitorización cardíaca prospectiva como partedel protocolo y excluían el tratamiento de combinación con antracicli-nas233. El análisis mostró que la incidencia de eventos cardíacos relacio-nados con Herceptin® clínicamente significativos (ICC) en las pacientestratadas con Herceptin® en estos ensayos clínicos es solo del 2,7%. Lamonitorización cardíaca prospectiva ha demostrado que los descensosen la FEVI son relativamente frecuentes durante el tratamiento conHerceptin® (Tabla 27).

Por este motivo, el análisis conjunto investigó también los descensos dela FEVI desde ≥15% hasta por debajo del 50% (definición estricta) o desde≥10% hasta por debajo del 50% (definición inclusiva) como sucedáneosde eventos cardíacos. La mayoría de las pacientes (68-76%) que presen-taban un suceso relacionado con la FEVI (según cualquiera de estas dosdefiniciones) no desarrollaron ICC. Tal y como se esperaba, la exposiciónprevia a antraciclinas fue el principal factor de riesgo para un suceso conrespecto a la FEVI en este análisis exploratorio233.

Cáncer de Mama Precoz (CMP)En la actualidad se han publicado cuatro grandes ensayos clínicos deHerceptin® como tratamiento adyuvante, tres de los cuales incorporan almenos un grupo con antraciclinas previas al tratamiento con Herceptin®(véase Sección 5.2) y donde se han tratado más de 13.000 pacientes.

En la Figura 42 se puede observar el diseño de los 4 estudios.

Un análisis reciente sobre seguridad cardíaca de uno de los ensayos(NSABP B-31) reveló una diferencia en la tasa de eventos cardíacosentre los grupos de control y con Herceptin® del 3,5%236, que se encuen-tra dentro de los límites que define el protocolo (Figuras 43 y 44). Losotros ensayos como tratamiento adyuvante han superado también sinproblemas los análisis de seguridad durante su realización, alcanzando elporcentaje del 4,3% en el estudio HERA.


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Definición de sucesorelacionado con la FEVI

Antraciclinasprevias

n Nº de pacientes con descenso FEVI (%)

Estricta (descenso ≥ 15) SíNo

156175

19 (12,2)3 (1,7)

Inclusiva (descenso ≥ 10) SíNo

156175

23 (14,7)10 (5,7)

Tabla 27. Exposición previa a antraciclinas como factor de riesgo de un suceso relacionado con la FEVI233.

5.3.5.1. Prevención y tratamiento de los eventos cardíacos

Como se ha analizado más arriba y en la sección 2.2, la mayoría de laspacientes con riesgo de ICC pueden ser identificadas antes de iniciar eltratamiento con Herceptin®. Los factores de riesgo de las pacientes debenvalorarse realizando una cuidadosa recopilación de su historial y unaexploración física. La función del ventrículo izquierdo deberá evaluarsetambién mediante pruebas con medicina nuclear o ecocardiograma.

Una FEVI del 50-60% es indicio de una disfunción cardíaca leve. En estaspacientes, y en aquellas con FEVI <50%, la relación riesgo/beneficiodeberá ser cuidadosamente considerada antes de iniciar el tratamientocon Herceptin® 63.

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Figura 43. Seguridad cardíaca.

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Figura 42. Diseño de los estudios de Herceptin® en adyuvancia.

La función cardíaca se debe monitorizar continuamente a lo largo del tra-tamiento con Herceptin® 63. Si los resultados o los síntomas clínicos arro-jan cualquier duda, deberá consultarse a un especialista. Si una pacien-te desarrolla ICC, se debe iniciar un tratamiento cardíaco estándar con-sultando a un especialista en cardiología. El tratamiento deberá ser simi-lar al aplicado a pacientes con disfunción sistólica de cualquier otra etio-logía (es decir, por inhibidores de la ECA, los diuréticos y los glucósidoscardíacos)63. Hay que destacar que la continuación del tratamiento conHerceptin® es posible después del desarrollo de la ICC. En las pacientesque experimentaron ICC durante los ensayos pivotales (41 pacientes de677), la mayoría presentaba mejoras en sus síntomas con el tratamientocardíaco estándar, con independencia de si habían continuado o no eltratamiento con Herceptin® (Figura 45).


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Figura 44. Estudio NSABP B-31: incidencia acumulada de eventos cardíacos237.

Figura 45. La mayoría de las pacientes que desarrollan ICC muestran una mejoría de sussíntomas después de la retirada o del mantenimiento del tratamiento con Herceptin® 211.

En el análisis de la toxicidad cardiaca del estudio B-31 los factores que serelacionaron de forma más evidente con el desarrollo de insuficienciacardiaca congestiva (ICC) fueron la edad y la FEVI medida tras los 4 ciclosde AC (adriamicina / ciclofosfamida). De hecho las pacientes de más de50 años con una FEVI post-AC de 50-54% tuvieron una incidencia de ICCde 20% a 3 años238 (Tabla 28).

5.4. CALIDAD DE VIDA

La calidad de vida se mantiene durante el tratamiento con Herceptin®.Como lo son el perfil de seguridad y la eficacia de todo fármaco antican-cerígeno, la capacidad del fármaco para conservar o mejorar la calidadde vida es también con frecuencia una consideración importante de laspacientes. La calidad de vida puede verse afectada por diversos factoresy generalmente se deteriora con el curso de la enfermedad. En el ensa-yo clínico de monoterapia con Herceptin® en primera línea (H0650g) seevaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC-QLQ-C30antes, durante y después del tratamiento. De 74 pacientes que comple-taron el cuestionario en el momento inicial y transcurridas como mínimo12 semanas, las puntuaciones para las subescalas de los cinco dominiosque se utilizaron (calidad de vida global, rendimiento físico, desempeñode una tarea, funcionamiento social y fatiga) por lo general no fueron dis-tintas de las puntuaciones iniciales. Utilizando el análisis ANOVA conmediciones repetidas, se observaron mejoras en la calidad de vida globaly en la fatiga. Cuando se estratificó según las respuestas, las puntuacio-nes en la calidad de vida de las subescalas de cinco dominios en la sema-na 12 tendieron a mejorar en las pacientes que respondieron al trata-miento, y disminuyeron en las que no respondieron al tratamiento73.Utilizando el mismo cuestionario se evaluó también la calidad de vida en400 pacientes del ensayo clínico pivotal de fase III (H0648g). El empeo-ramiento de la calidad de vida resultó ser independiente del tratamientocon Herceptin®. Sin embargo, se registraron mejoras en la calidad de vida

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Edad y FEVI post-AC

Nº de pacientes

Nº deFCCs

Incidencia acumulada a 3 años (%)

95% IC (%)

≤ 49 años

50% - 54% 48 3 6,8 2,3 a 20,5

55% - 64% 229 5 2,5 1,0 a 5,9

65% + 160 1 1,1 0,2 a 8,0

≥ 50 años

50% - 54% 48 9 20,0 11,1 a 35,9

55% - 64% 196 11 6,1 3,4 a 10,9

65% + 160 2 1,5 0,4 a 6,1

Todas las pacientes 841 31 4,1 2,9 a 5,8

FCC: fallo cardiaco congestivo; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; AC: doxorubicina y ciclofosfamida.

Tabla 28. Incidencia de FCC acumulada a 3 años como FEVI post-AC y edad en pacientesdel estudio B-31 evaluables que recibieron AC seguido de paclitaxel + trastuzumab238.

con mayor frecuencia en las pacientes a las que se administrabaHerceptin® (Figura 46)239. Esta mejoría fue significativa en el caso de lacalidad de vida global (p<0,05). Considerados en conjunto, los datos decalidad de vida de estos ensayos indican que las mujeres sometidas atratamiento con Herceptin® mantienen su calidad de vida.

5.5. BENEFICIO DEL USO DE HERCEPTIN® EN PACIENTES DEMAYOR EDAD

La edad de la paciente se considera un factor predictivo de un mal resul-tado clínico. Por consiguiente, el análisis retrospectivo del subconjuntodel ensayo pivotal (H0648g) con Herceptin® más quimioterapia se llevó acabo para determinar el beneficio clínico de Herceptin® en pacientes demayor edad (>60 años de edad)240. En total, un 23% de las pacientes (109de 469) que se incorporaron al ensayo pivotal tenían más de 60 años deedad. Todas las pacientes obtuvieron un beneficio clínico superior al aña-dir Herceptin® a la quimioterapia (basada en paclitaxel o antraciclinas)con independencia de la edad. En pacientes mayores de 60 años, la TRGaumentó del 33% al 52% y la supervivencia se prolongó de 23 a 26meses. En el subgrupo de pacientes de mayor edad, la TRG aumentó del28% al 44% y los tiempos de supervivencia mejoraron de 14 a 19 mesescon la adición de Herceptin®. Estos datos sugieren se debe considerar eltratamiento de combinación con Herceptin® en pacientes mayores de 60años.


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Figura 46. Porcentaje de pacientes que experimentaron una mejoría en la calidad devida relacionada con la salud con tratamiento con Herceptin® más quimioterapia239.Reimpreso con la autorización de la Sociedad Americana de Oncología Clínica.

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