Insuficiencia Hepática Aguda

Ricardo Luis Zavaleta AlvaMédico Residente de Gastroenterología

Hospital María Auxiliadora2015

Denominaciones

• INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE (IHAG).

• FALLO HEPÁTICO AGUDO (FHA).

• HEPATITIS FULMINANTE.

Definición actual

“Sindrome clínico caracterizado por el desarrollo de

coagulopatía y cualquier grado de alteración del estado

neurológico dentro de las 26 semanas del inicio

de una enfermedad hepatica aguda.”

IHAGCaracterísticas

• AUSENCIA DE ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA. (afectación de un hígado previamente sano/ hepatopatía

crónica previamente asintomática).

• Desarrollo rápido de INSUFICIENCIA HEPÁTICA (Elevación de AST/ALT, INR > 1.5)

• Alteración del estado de alerta, cualquier grado de ENCEFALOPATÍA.

• Duración de la Enfermedad < 26 semanas.

Polson & Lee. Hepatology 2005;41(5)

Hepatopatía Func. hepática Coagulación Encefalopatía

Hepatitis Aguda

Normal Normal No

Hepatitis Aguda Grave

Anormal < 50 % No

IHAG/ FHA Anormal < 50 % Sí

IHAGDefiniciones

IHAGClasificación

IHAG Hiperaguda Aguda Subaguda Inicio tardío

Intervalo Ictericia-EH

< 7 días 8- 28 días 4-24 semanas >3-6 meses

Etiología ParacetamolVirus A

TóxicosVirus

Indeterminada

Supervivencia > 60%(mejor

pronóstico)

10% 15%

Causa muerte Edema cerebral

Fallo multiorgánico

Sepsis AscitisHtpo..

O`Grady et al. Lancet 1993

Insuficiencia hepática aguda graveForma de Presentación

Ictericia

Encefalopatía

1 sem

IHAG Hiperaguda

Ictericia 1 a 4 semanas

Encefalopatía

IHAG Aguda

Ictericia 4 a 26 semanas

Encefalopatía

IHAG Subaguda

O’Grady, Lancet 1993

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -

Hiperaguda Aguda Subaguda

Po

rcen

taje

de

pac

ien

tes

Edema cerebral

Sobrevivientes

O’Grady, Lancet 1993

80 -

Impacto evolutivoImpacto evolutivo

Forma de presentación

Fisiopatogenia de la falla hepática

Hepatocitos

Citoquinas pro-inflamatorias

Noxa Severa

Severa disfunción circulatoria

Falla multiorgánica

IHAG : Fisiopatogenia

Hipoxia Tisular

Modelo tipo“sepsis”

Impacto de la pérdida de lafunción hepatocelular

Aparato circulatorio

Mayor riesgo de infeccionesbacterianas y fúngicas

Coagulopatía

Pulmón

Cerebro

Riñon

Falla multiorgánica

Vasodilatación y circulación hiperdinámica

(hipovolemia relativa).

Hipotensión arterial (óxido nítrico).

Hipertensión arterial, taqui o bradicardia.

Alteraciones Hemodinámicas

Patrón tipo “sepsis”

Disminución de los factores de coagulación (fibrinogeno, II, V, VII, IX y X).

Disminución de los niveles de Proteína C.

Disminución de ATIII. Relación TP/INR es un marcador más sensible de

disfunción hepática.

Trombocitopenia y disminución de la función plaquetaria

Coagulación intravascular diseminada ?

Coagulopatía en IHAG

Baja incidencia de sangrado espontáneo (hemorragia

digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%)

Profilaxis gástrica anti-úlceras de stress?

Etiología funcional por vasoconstricción renal

(aumento de ARP y disminución de PG urinarias).Aumenta la presión intracraneana y la encefalopatía. Requiere hemofiltración continua precoz.

Insuficiencia Renal en IHAG

Complicación frecuentemente subestimada (40-70% de los pacientes) .

Elevada mortalidad

Evitar AINE y contraste EV !!

Insuficiencia hepática aguda graveEtiología

HEPATITIS VIRAL AGUDAHEPATITIS VIRAL AGUDAABDeltaEHerpes simplex, VZV, Herpes 6Epstein BarrCitomegalovirusParvovirus B19Adenovirus

DROGASParacetamolTetraciclinasIsoniazida-PZHalotano y derivadosInhibidores de la monoamino-oxidasaAntiinflamatorios no esteroidesAntitiroideosOtros

ESTEATOSIS MICROVESICULARESTEATOSIS MICROVESICULAREmbarazoSíndrome de Reye

ORIGEN VASCULARORIGEN VASCULARHepatitis isquémica (shock)Síndrome de Budd Chiari agudoEnfermedad veno-oclusiva

MISCELANEASMISCELANEASEnfermedad de WilsonInvasión tumoral masivaHepatitis autoinmune

TOXICOSTOXICOSHongos del grupo amanitaSolventes cloradosFósforo blancoToxinas de origen vegetalCocaína - Ecstasy

Causa CaracterísticasVirus hepatitis B** (+ frec España); A (buen pronóstico); B+D;

C (2%); E (+ frec India, embarazadas)

Otros virus CMV, HSV, HZV, EBV, Toga like, TTV Virus, Paramixovirus

Indeterminada 1/3 de casos de IHAG. Mujeres de edad avanzada

Causa + frec de FHA en niños

Fármacos Paracetamol* ( + frec Reino Unido y EEUU, fines suicidas. Dosis de riesgo: > 8 g; paracetamol + OH: tóxico a dosis terapéuticas); Isoniacida; RFM; Flutamida, Disulfiram, AINEs, ATB, estatinas,

Tóxicos Éxtasis, Cocaína, Prod herboristería, Setas(A. phalloides)..

Otras Budd-Chiari, Hep.Isquémica, Wilson, Hep. Autoinmune, Gestación, LFM, Golpe calor, Sepsis

Fallo hepático tras Tx hepático/hepatectomía…

IHAG. Etiología

IHAG. Clínica

• Ictericia• Coagulopatía (Tº protrombina prolongado, trombopenia, descenso de

factores de coagulación: Factor V)

• Encefalopatía (Edema cerebral/ Hipertensión intracraneal).

Fallo multiorgánico

•Alteraciones metabólicas e hidroelectrolíticas • Hipoglucemia y acidosis metabólica.

•Alteraciones Cardiorrespiratorias•Hiperdinamia, arritmias, hipotensión, distress

•Infecciones•Disfunción Renal

• Las alteraciones hemodinámicas que se presentan en la IHA se asocian a los niveles elevados IL-6, 8, insuficiencia suprarrenal, lesión endotelial, incremento de Oxido Nítrico y disfunción microcirculatoria, lleva a la HIPOTENSIÓN ( ↑ GC , ↓ RVS ).

IHAGCardiovascular

La EH y el edema cerebral con hipertensión intracraneana son alteraciones frecuentes en IHA.

30 % de los enfermos con encefalopatía grado III y 70% si tienen grado IV.

Secundarios a la acumulación de amonio, disfunsión de las vías glutaminergica, serotinergica y noradrenergica centrales .

Edema astrocitos + Aumento flujo sanguíneo cerebral Hipertensión endocraneal enclavamiento amigdalar (causa + frec muerte de IHAG hiperagudo).

O´Grady. Clinical Hepatology 2000

IHAGEdema e HT Cerebral

Encefalopatía Hepática en IHAG

Edema Cerebral

El edema cerebral en la encefalopatía por IHAG

Amonio

Astrocito

Glutamina

Tumefacciónastrocitaria

ONS

GlutamatoOxidonítrico

VasodilataciónAumento flujo cerebral

Citokinas

Endotelio

ONS

Neurona

Edemacerebral

Blei, J Hepatol 2000

Muy frecuente (30 – 70%).

Más frecuente en FHA por paracetamol.

Patogenia: Hipovolemia Relativa, vasodilatación, hipotensión, sepsis, CID, Necrosis Tubular Aguda, Síndrome Hepatorrenal.

No contraindica el trasplante, pero empeora su pronóstico.

IHAGInsuficiencia Renal

DATOS CLÍNICOS:

• Insuficiencia hepática grave en paciente sin antecedentes

hepáticos.

• Desarrollo de ictericia-encefalopatía.

DATOS ANALÍTICOS:

• Coagulopatía e HiperBilirrubinemia

ESTUDIO ETIOLÓGICO

• anamnesis, EF, serologías...

• Pruebas de imagen: ECO abdominal, TAC cerebral, RM, ¿medición

de PIC?

• Biopsia hepática transyugular. No es obligada

ESTUDIO PRONÓSTICO- INDICACIÓN DE TRASPLANTE

IHAG. Diagnóstico

Hepatotoxicidad por Drogas

28%

38%44%

38%

47%51%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

1998 1999 2000 2001 2002 2003

Pe

rce

nt

of

AL

F C

as

es

Total ALF cases: 85 94 99 123 133 128

YEAR

Progresión de IHAG por Paracetamol en EEUU

IHAG por Paracetamol

Ningún trasplante hepático en la Argentina por paracetamol

El Paracetamol como “desventura terapéutica”

Insuficiencia Hepática Aguda Grave

“Una ingesta diaria de paracetamol a dosis terapéuticas

por varios días en el contexto de alcoholismo crónico

y frecuentemente malnutrición puede llevar a la IHAG”

Zimmmerman, Hepatology 1995

Infecciones en la IHAG

Factores predisponentes

- Deficiente opsonización (compl. y fibronectina).

- Deficiente adherencia de neutrófilos

- Disminución en la función de células de Kupffer

- Disminución en la producción de MSP

• 50-80% infecciones bacterianas

• 32% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus)

Infecciones en IHAG

Muy frecuentes y graves.

Bacterianas (>50%): Bacilos G(-), estafilococos y

estreptococos.

Fúngicas (25%): C. Albicans, Aspergillus.

Más frecuente en evolución subaguda.

Cobertura antibiótica y antifúngica.

Puede contraindicar el trasplante hepático.

IHAGInfecciones

Infecciones en IHAG

Tracto respiratorio47 %

TractoUrinario

22 %Bacteriemia

con foco12 %

Bacteriemiasin foco

15 %

CateterIntravascular

4 %

Rolando, Hepatology 1990

Localización

Infecciones en IHAG

Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter

Po

rcen

taje

de

pac

ien

tes

Rolando, Hepatology 1990

70

60

50

40

30

20

10

0

Rto de Blancos > 11000/ L

Temperatura >38 °

Expresión clínica

Hepatocitos

Citoquinas pro-inflamatorias

Noxa Severa

Severa disfunción circulatoria

Falla multiorgánica

Hipoxia Tisular

Infección

Infección

Infección

Infección

Fisiopatogenia : Rol de la infección

?

?

?

?

Pronóstico

Clasificación funcional de la hepatitisClasificación funcional de la hepatitis

IHAG

Hepatitis Aguda

TP>20%

Mortalidad

80 %

TP 20–50 %Hepatitis Aguda

Grave10 %

TP > 50 % 0 %

Pronóstico según compromisos orgánicospor SIRS en pacientes con IHAG

70

60

50

40

30

20

10

0 0 1 órgano 2 órganos 3 órganos

Po

rcen

taje

de

pac

ien

tes

Rolando, Hepatology 2000

Fallecidos

Egreso Hospitalario

Trasplantados

Causas de muerte en IHAG

• Edema cerebral

• Infecciones

>50 %

“La insuficiencia hepática debe ser sospechada

antes de la aparición de la encefalopatía”

EH. GradosGrado Clínico Signos Clínicos Asterixis

Grado IPródromo

Alerta. Euforia / Depresión. Escasa concentración. Retardo mental

(Bradipsiquia). Inversión del ritmo vigilia-sueño.

+ / -

Grado IIPre-Coma

Amodorramiento. Letargia. Conducta inapropiada. Desorientación.

+

Grado IIIComa temprano

Estuporoso pero “despertable”. Confusión clara. Lenguaje incoherente.

+

Grado IVComa profundo

Coma. Escasa / nula respuesta a estímulos dolorosos.

-

Encefalopatía Mínima: afectación de la calidad de vida

Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente

“La insuficiencia hepática debe ser sospechada

antes de la aparición de la encefalopatía”

Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente

Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %

Evaluar drogas

Puntos críticos

Etiología

Suspender Tratamientos específicos

10 a 15 % evolucionan a IHAGBernuau, Lancet 1993 Honkoop, Hepatology 2000

Reconocimiento precoz

“Primera ley de la IHAG”

Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad

hepática aguda es secundaria a toxicidad por

drogas

Suspender toda medicina, incluyendo tés de

hierbas y preparados homeopáticos

Bernuau, Barcelona 2001

Primera ley de la IHAG

Drogas no hepatotóxicas ?

Cada año se identifican drogas no descriptas previamente como hepatotóxicas

Ninguna droga debe escapar a la ley

excepto:

• Insulina ( diabetes)

• Quinina (malaria)

• Remplazo tiroideo, adrenal, pituitario

“Segunda ley de la IHAG”

Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático

No menospreciar la IHA Incipiente

Los tratamientos específicos son más efectivos cuando

se aplican antes del desarrollo de encefalopatía

• pH < 7.30 (independiente de EH) ó• Tº de protrombina > 100seg (INR 6.5) y creatinina > 3.4

mg/dl (con EH grado III-IV )

• T de Protrombina >100’’ (INR >6.5) independiente del grado de EH) ó

• 3 de los siguientes (independiente del grado de EH):– edad <10 ó >40 años– causa indeterminada ó tóxica– ictericia-encefalopatía > 7d – T de Protrombina > 50 seg (INR≥ 3.5)– Bilirrubina > 17.5 mg/dl

IHA por Paracetamol

Otrascausas

King´s College, Londres, 1989

IHAG. INDICES PRONÓSTICOS

Criterios de Clichy:

IHA con Encefalopatía + F.V < 20 % (< 30 años) < 30 % (> 30 años)

IHAG. INDICES PRONÓSTICOS

Todos los índices pronósticos tienen VPP elevado pero bajo VPN: mayor aplicabilidad para predecir la muerte que para predecir la

supervivencia espontánea

1. TRASLADO INMEDIATO DEL PACIENTE A UNA UNIDAD DE TRASPLANTE HEPÁTICO

2. Control estricto del paciente (Unidad cuidados intermedios/UCI)

3. Medidas INESPECÍFICAS:

1. Suspender fármacos, dieta (si no EH), evitar broncoaspiración, hidratación, control glucémico, control electrolítico y hemodinámico, gastroprotección (IBP), no corregir la coagulopatía salvo sangrado

2. Tratamiento del Edema cerebral (PIC < 20 mm Hg): Manitol, Hiperventilación, Sedación..

3. Profilaxis/tratamiento de las infecciones: ATB amplio espectro + antifúngicos

4. Insuficiencia Renal: Valorar hemodiafiltración

4. Medidas ESPECÍFICAS (si etiología conocida)

6. Hígado bioartificial / sistemas depuración extracorpórea (MARS) (sólo recomendados en el marco de estudios controlados)

IHAG. Tratamiento Médico

Unidad de cuidados Intermedios / UCI

Evaluación etiológica Tratamiento específico

Evaluación Gravedad y Riesgo

•IHA del embarazo (interrupción embarazo)•Wilson (D-penicilamina)•Paracetamol (N-acetilcisteina)•VHB (antivirales) •Autoimune (corticoides)•A.Phalloides (penicilina G, carbón activado)•Virus VHS, VEB, CMV (aciclovir)

Trasplante hepático

ictericia + AP < 50 % ± encefalopatía

King´s College HospitalClichyMELD

IHAG. Manejo General

• En España, el 5.6 % de los trasplantes tienen como indicación la IHAG.

• Único tratamiento que puede aumentar la supervivencia en la IHAG (supervivencia sin TOH 15%; con TOH >60%).

• Trasplante por IHAG tiene prioridad nacional (código 0)• La supervivencia a corto y medio plazo es menor que la de los

trasplantados por enfermedades hepáticas crónicas ( puede ser preciso aceptar donantes de menor calidad o con incompatibilidad ABO).

• La insuficiencia renal pretrasplante es el factor pronóstico aislado más importante.

IHAG. Trasplante Hepático

Insuficiencia hepática aguda grave

Etiología en tres paises distintos

Etiología Gran Bretaña España EEUU

Paracetamol 58 % 2.3 % 48 %

Hepatitis virales 12 % 36 % 11 %

Criptogénica 16 % 32 % 15 %

Otras 12 % 29 % 26 %

Manejo de la IHAG

Insuficiencia Hepática Aguda Grave

Tratamientos Específicos

Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d

Lamivudine

N-acetilcisteína

Corticoides

Interrupción del embarazo

D-penicilamina

Soporte hemodinámico - O2

Antídoto

• Herpes simplex

• Hepatitis B (HBV DNA +)

• Hepatitis por Paracetamol

• Hepatitis autoinmune

• Esteatosis del embarazo

• Enfermedad de Wilson

• Hígado de shock

• Hepatitis por A Phalloides

Medicamentos recomendados para el manejo del

Edema Cerebral e Hipertensión Intracraneana en IHA

Agente / Maniobra Dosis Efectos Adversos

Manitol 0.25 – 0-50 g/kg EV; los OMS < 320 mosm/L.

Deshidratación, hiperosmolaridad,

toxicidad renal.

Solución Salina Hipertónica

Depende de las soluciones hipertónicas disponibles

Deshidratación e hiposmolaridad.

Barbitúricos Fenobarbital 3-5 mg/kg para Carga. Seguido por 1-3

mg/kg/h

Hipotensión, Hipocalcemia y coma prolongado

Sedantes Propofol Síndrome de Infusión de propofol

Indometacina Bolos de 25 mg EV. Toxicidad Renal. Erosiones de la mucosa

gástrica, infección.

Vasopresores Norepinefrina titulada para lograr una PPC> 50-60 mmHg

Dismuniyen perfusión hepática.

Manejo de la IHAG establecida

1. Trastornos hemodinámicos

3. Infecciones bacterianas y micóticas

4. Diatesis hemorrágica

5. Alteraciones respiratorias

6. Hipoglucemia

7. Hipertensión portal

8. Edema cerebral

Complicaciones

Insuficiencia Hepática Aguda GraveInsuficiencia Hepática Aguda Grave

EvoluciónEvolución

< 20% recuperación y sobrevida

> 80% deterioro y muerte

TxHemergencia

?

• Trasplantar lo antes posible aquellos pacientes que de

lo contrario fallecerán por insuficiencia hepática.

• No trasplantar aquellos pacientes que sobrevivirán.

• No trasplantar aquellos pacientes que fallecerán por

falla multiorgánica o por daño neurológico irreversible

Situación Ideal

“Determinando el pronóstico en IHAG:Cuando absoluta y definitivamente

debemos saber la respuesta”

“El paciente con enfermedad irreversible debe

ser reconocido en forma temprana para que la

búsqueda de un donante se inicie lo antes posible”

Lake, Hepatology 1995

Indicadores pronósticos en IHAG

1. Criterios de King’s College

2. Criterios de Clichy

3. Volumetría hepática por TAC

4. Indice de severidad (Japón)

5. APACHE

6. Biopsia hepática por vía transyugular

Criterios de Exclusión: Edad > 70 años.

Algunos canceres distintos al Higado. Insuficiencia Cardiaca o pulmonar severa o SFMO. Infección Severa. Shock Séptico no Controlado. Muerte Cerebral.

Criterios de Inclusión: Edad > 18 años. Esperanza de vida sin transplante < 7 días. Inicio de encefalopatía en las primera 8 semanas. Ausencia de Enfermedad Hepática Preexistente.

IHAGTransplante Hepático

IHAG secundaria a intoxicación por paracetamol:

.pH < 7.30, independientemente del grado de encefalopatía, o

.TP > 100 segundos y creat > 300 umol/litro (encefalopatía III ó IV)

IHAG no secundaria a paracetamol:

.TP > 100 segundos, o

. 3 de los siguientes parámetros:.edad < 10 ó > 40 años..etiología hepatitis no A no B, halotano o drogas.ictericia > 7 días antes del comienzo de la encefalopatía..tiempo de protrombina > 50 segundos.bilirrubina sérica > 300 mcmol/l

Indicación de trasplante en la IHAG

Criterios del King’s College

O’ Grady y col.

Encefalopatía hepática y factor V inferior a 30%

Indicación de trasplante en la IHAG

Criterios del Hospital Beaujon(Clichy)

Mayores de 30 años

Menores de 30 años

Encefalopatía hepática y factor V inferior a 20%

Bernuau y col

Utilidad de biopsia hepática en IHAG

• Descartar causas extrahepáticas

• Información etiológica

•Valor pronóstico

Qué ocurre en un pais de alta prevalencia de HAIcomo la Argentina?

Aplicabilidad del Trasplante HepáticoAplicabilidad del Trasplante Hepáticoen IHAGen IHAG

ContraindicacionesContraindicaciones

• Edad

• Causas Extrahepáticas de IHAG

• Presencia de enfermedades concomitantes

Insuficiencia renal o respiratoria severa

HIV+

Adicción activa a alcohol o drogas

Enfermedad psiquiatrica grave

Categorías de lista de espera para Trasplante Hepático (Adultos)

1- EMERGENCIA

1- Hepatitis fulminante o subfulminante en UTI2. Retrasplante inmediato por no función primaria del injerto3. Trombosis vascular aguda con gangrena hepática

2- Ordenamiento según valores de MELD

0 3 6 9

100908070605040302010

0

UNOS - 2000

Años

So

bre

vid

a (%

)Insuficiencia Hepática Aguda Grave

Evolución con Trasplante Hepático

““Liver transplantation cannot be accepted as Liver transplantation cannot be accepted as

the perfect and ideal treatment for the perfect and ideal treatment for

fulminant hepatic failure”fulminant hepatic failure”

S SherlockS Sherlock

Trasplante hepático enIHAG

riesgo operatorio

20 a 30 % sobrevivirían sin trasplante

Inmunosupresiónde por vida

350 -

300 -

250 -

200 -

150 -

100 -

50 -

0 -1995 1997 1999 2001

Pa

cie

nte

s

Número de pacientes en lista

Número de trasplantes

2003

2004

Número de pacientes en lista para tx hepático: Relación con el número de trasplantes

INCUCAI-

Soporte Hepático ArtificialSoporte Hepático Artificial

Puente hacia la regeneración hepática

Puente hacia el trasplante hepático

Sistemas de Soporte Hepático ArtificialSistemas de Soporte Hepático Artificial

ClasificaciónClasificación

• detoxificación

● Hígado bioartificial

● Soporte hepático xenogeneico

● Trasplante de hepatocitos

Biológicos• detoxificación• biotransformación• biosintesis

● Hígado artificial No biológicos

Factores Determinantes de Sobrevida en IHAG

Extensión de la injuria hepática

Velocidad de regeneración hepática

Se puede estar absolutamente seguro de

la evolución de un paciente con IHAG?

La respuesta es siempre un enfático NO

Lake, Hepatology 1995