TERAPIA BIOLÓGICA EN ARTRITIS REUMATOIDE

Con la colaboración de:Kelly Patricia Vega Castro

Residente I Reumatología

Universidad Nacional de Colombia

2013

CONTENIDO

1. Historia de la terapia biológica

2. Clasificación

3. Nomenclatura –Indicaciones

4. Terapia Anti TNF

-Características farmacológicas

-Estudios pivótales de seguridad

5. Terapia no Anti TNF

-Características farmacológicas

-Estudios pivótales de seguridad

Al principio lo reumatólogos eran médicos “baratos” formuladores de prednisolona y AINES …

Dr. Elías Forero 2007Revista Colombiana de Reumatología

HISTORIA

HISTORIA

Dra. Fionula Brennan

HISTORIA

TERAPIA BIOLÓGICA EN AR

Anti TNF No Anti TNF

Infliximab

Etanercept

Adalimumab

Certolizumab

Golimumab

Anakinra

Rituximab

Abatacept

Tocilizumab

Denosumab

Tofacitinib

NOMENCLATURA

Categoría Moléculas Especificidad

Humanizado (Zumab)

TocilizumabCertolizumab

IL6 RAnti TNF

Completamente humano (Mumab)

GolimumabAdalimumab

Anti TNF

Proteínas de fusión(Cept)

EtanerceptAbatacept

Anti TNFCD80/CD86

INDICACIONES

Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625–639

AR ESTABLECIDA

TERAPIA BIOLÓGICA EN

AR

ANTI TNF

MECANISMOS DE ACCIÓN

Kelley’s Textbook of Rheumatology chapter 63 | Anticytokine Therapies

EFECTOS ADVERSOS

Kelley’s Textbook of Rheumatology chapter 63 | Anticytokine Therapies

Vélez H. Rojas W. Reumatología séptima Ed.2012

N. Thalayasingam, J.D. Isaacs / Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 549–567

ETANERCEPT

Proteína de fusión del Receptor 2 TNF RII unido a

Región constante de IG 1

Se une con alta afinidad a TNF alfa y linfotoxina alfa

FARMACOCINÉTICA

Vida media de 3 a 4.8 días

Pico de concentración: 50 h, después de 25 mg

Vía de administración: subcutánea

Posología : 50 mg semanal ó 25 mg dos veces por sem.

Se usa en combinación con MTX

EFICACIA

MÉTODOS

N Engl J Med 1999;340:253-9

RESULTADOS

N Engl J Med 1999;340:253-9

RESULTADOS

N Engl J Med 1999;340:253-9

SEGURIDAD

N Engl J Med 1999;340:253-9

CONCLUSIÓN

En pacientes con Artritis reumatoide activa a pesar de la terapia con MTX la adición de

etanercept demostró gran beneficio clínico vs MTX en monoterapia

N Engl J Med 1999;340:253-9

EFICACIA EN AR TEMPRANA

N Engl J Med 2000;343:1586-93

632 Pacientes con AR temprana

Aleatorizados a recibir MTX dosis promedio de 19 mg, vs etanercept

25 mg o 10 mg 2 v x sem.

END POINT: Respuestas ACR 20, progresión radiológica

MÉTODOS

N Engl J Med 2000;343:1586-93

RESULTADOS

N Engl J Med 2000;343:1586-93

RESULTADOS

N Engl J Med 2000;343:1586-93

SEGURIDAD

N Engl J Med 2000;343:1586-93

CONCLUSIONES

Etanercept disminuyo los síntomas mas rápido; y lentifico el daño articular en pacientes con Artritis reumatoide temprana activa, con perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable

N Engl J Med 2000;343:1586-93

ARTRITIS REUMATOIDE JUVENIL

N Engl J Med 2000;342:763-9

RESULTADOS

N Engl J Med 2000;342:763-9

RESULTADOS

N Engl J Med 2000;342:763-9

CONCLUSIÓN

Tratamiento con ETN provoca mejoría clínica significativa en pacientes con

ARJ, y es bien tolerado; perfil de seguridad aceptable

N Engl J Med 2000;342:763-9

INFLIXIMAB

Anticuerpo monoclonal quimérico

Región constante de IG 1

Regiones variables

70 % humano

Cinética: dosis dependiente

Vida media : 8 a 9.5 días a dosis de 3mg/kg.

Uso concomitante con MTX aumentan ABC 25- 30%

Farmacocinética

3 MG/KG IV EN ASOCIO CON MTX

Seguido de dosis a las 2 y 6 semanas de la primera infusión

Luego cada 6 a 8 semanas

DOSIS

VIALES : 100MG

DOSIS EN AR: 3—10 MG/KG

INTERVALO: CADA 6 A 8 SEMANAS

VÍA : ENDOVENOSA

PRESENTACIÓN

EFICACIA EN ARTRITIS ESTABLECIDA

Lancet 1999; 354: 1932–39

MÉTODOS

Lancet 1999; 354: 1932–39

RESULTADOS

Lancet 1999; 354: 1932–39

RESULTADOS

Lancet 1999; 354: 1932–39

RESULTADOS

Lancet 1999; 354: 1932–39

SEGURIDAD

Lancet 1999; 354: 1932–39

CONCLUSIÓN

El tratamiento con infliximab mas MTX fue mas efectivo que MTX solo en pacientes

con artritis activa que no respondian previamente a MTX

EFICACIA EN ARTRITIS TEMPRANA

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443

RESULTADOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443

RESULTADOS

SEGURIDAD

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443

CONCLUSIÓN

La combinación de MTX e Infliximab, provee beneficios clínicos y funcionales

en pacientes con Artritis reumatoide de menos de 3 años de evolución vs terapia

únicamente con Metotrexato

ADALIMUMAB

Ac monoclonal anti TNF alfa

Totalmente humanizado

Se une con alta afinidad a TNF alfa soluble y de membrana

Inhibe unión de TNF alfa al R.

FARMACOCINÉTICA

Vida media de 10 a 13 días

Pico de concentración: Aumenta linealmente con dosis de 4 a 10 mg/kg

Vía de administración: subcutánea

Posología : 40 mg cada 2 semanas

Se usa en combinación con MTX que aumenta ABC en 30 %

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

MÉTODOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

RESULTADOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

RESULTADOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

SEGURIDAD

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

CONCLUSIÓN

En esta población de pacientes con AR temprana y agresiva; la combinación de

ADM y MTX fue significativamente superior comparado con MTX o ADM en monoterapia

Hubo mejoría en síntomas de la enfermedad y disminución de la progresión radiográfica lo

que generó remisión clínica

.

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

MATERIALES Y MÉTODOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 35–45

RESULTADOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 35–45

CONCLUSIONES

Adalimumab en combinación con MTX produjo significativa mejoría clínica y de la actividad de la enfermedad, sostenida a las 24 semanas, en

pacientes con Ar de larga evolución activa a pesar de uso previo de MTX

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 35–45

GOLIMUMAB

Ac monoclonal especifico

anti TNF alfa humano

Producto de la ingeniería Genética

Porción constante y variable totalmente humanas

FARMACOCINÉTICA

Vida media: 2 semanas

Pico de concentración: 2 a 6 días, en dosis proporción

Vía de administración: subcutánea

Posología : 50 mg cada 4 semanas

Se usa en combinación con MTX que aumenta estabilidad en niveles séricos los cuales se consideran en la semana 12

Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.

MATERIALES Y MÉTODOS

Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.

Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.

Resultados

CONCLUSIÓN

La adición de Golimumab al tratamiento con MTX a pacientes con AR activa a

pesar de Tto con MTX reduce los síntomas y signos de la enfermedad y

mejora la funcionalidad medida con HAQ

Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.

Lancet 2009; 374: 210–21

RESULTADOS

Lancet 2009; 374: 210–21

CONCLUSIONES

Golimumab reduce signos y síntomas de Artritis reumatoide activa a las 14

semanas en pacientes quienes previamente habían sido tratados con

uno a mas Anti TNF

Lancet 2009; 374: 210–21

CERTOLIZUMAB

Fragmento FAB de AC monoclonal anti TNF humanizado.

Unido a un motivo de PEG

FARMACOCINÉTICA

Vida media: 14 días

Pico de concentración: 54 a 171 horas

Vía de administración: subcutánea

Posología : 400 mg D0, Sem 2, 4 y luego 200 mg cada 2 semanas

Se usa en combinación con MTX que aumenta ABC en 30 %

Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

MATERIALES Y MÉTODOS

Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

RESULTADOS

Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

RESULTADOS

Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

CONCLUSIONES

CTZ mas MTX mejoran la actividad de la enfermedad en reporte tras 5 años

El perfil de seguridad se mantiene con el tiempo

La eficacia no se ve afectada con la dosis de 200 mg cada 2 semanas

Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

RESUMEN

Clin Ther . 2011 June ; 33(6): 679–707.

DIFERENCIAS ENTRE ANTI TNF

DIFERENCIAS ENTRE ANTI TNF

CONCLUSIONES

Biológico Respuesta Remisión sobrevivencia

Infliximab baja baja No datos

Etanercept Moderada-alta Moderada-alta alta

Adalimumab alta alta No datos

TERAPIA BIOLÓGICA EN

AR

NO ANTI TNFANTI CITOQUINAS

INTERLEUCINA -1

ANAKINRA

Homologo, recombinante no glicosilado del Receptor de la IL-1

Su acción es mediante el antagonismo del receptor

Difiere del Receptor en un residuo de metionina

Bloquea la actividad de IL-1, por inhibición competitiva del Receptor

ANAKINRA

FARMACOCINÉTICA

Vida media: 4 a 6 horas

Pico de concentración: 3 a 7 hr, en dosis 1 a 2mg/kg

Vía de administración: subcutánea

Posología : 100 mg cada 24 hrs

Se puede usar en monoterapia o combinación con MTX

MATERIALES Y MÉTODOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 43, No. 5, May 2000, pp 1001–1009

RESULTADOS

Reducción significativa del 38% en erosión y 58% en reducción del espacio articular con dosis de 30 mg/sc/dia por 24 semanas.

Otros estudios han mostrado reducción en los síntomas y signos de la enfermedad activa.

Los resultados aunque positivos ; sin inferiores a los obtenidos con anti TNF

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 43, No. 5, May 2000, pp 1001–1009

CONCLUSIONES

El uso de anakinra en AR , ha sido reducido

Su escenario ha sido mas en enfermedad de still, y sd autoinflamatorios

INTERLEUCINA 6

Es una familia de interleucinas

Secretadas por varios tipos celulares

Efectos pleiotrópicos en tejidos

Se encuentra en altos niveles en líquido sinovial

Importante en inflamación y respuesta inmune

www.biochemie.uni

TOCILIZUMAB

Anticuerpo monoclonal humanizado

Se une con gran afinidad al receptor soluble y transmembrana de IL-6

Anticuerpo contra receptor de mieloma

FARMACOCINÉTICA

Perfil farmacocinético no lineal

Posología : 4 a 8 mg/kg de peso cada mes

Se usa en monoterapia o en combinación con MTX

No se recomiendan dosis superiores a 800mg por infusión

EFICACIA

Lancet 2008; 371: 987–97

Lancet 2008; 371: 987–97

RESULTADOS

Lancet 2008; 371: 987–97

RESULTADOS

Lancet 2008; 371: 987–97

EFECTOS ADVERSOS

Gastrointestinales

Elevación de transaminasas, hasta 1.5 veces

Cambios en el perfil lipídico

Infecciosos

Lancet 2008; 371: 987–97

EFECTOS ADVERSOS

Lancet 2008; 371: 987–97

Normalmente el perfil de lípidos de pacientes con AR se caracteriza por

CT bajo, HDL bajo, LDL Bajo, TG altos .

Relacionando positivamente estas alteraciones con Alto niveles de VSG y PCR.

Se explica el ascenso de CT con Tocilizumab con la pendiente descendente de la PCR

Explaining How “High-Grade” Systemic InflammationAccelerates Vascular Risk in Rheumatoid Arthritis.

Circulation 2003

CONCLUSIÓN

Tocilizumab es una terapia eficaz y apropiada para artritis reumatoide moderada a severa sin

buena respuesta a MTX

Lancet 2008; 371: 987–97

EFICACIA EN PROGRESIÓN RADIOLÓGICA

Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

EFECTOS ADVEROS

Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

CONCLUSIÓN

Tocilizumab fue eficaz en la prevención de daño articular en pacientes Japoneses con AR establecida

Tuvo un perfil de efectos adversos adecuado

Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

CONCLUSIONES

Tocilizumab es efectivo y seguro en asocio con MTX en el tratamiento de pacientes con AR

activa, moderada a severa que previamente a sido refractaria y/o intolerante a a Anti TNF

Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

TERAPIA BIOLÓGICA EN AR

RITUXIMAB, ABATACEPT, TOFACITINIB, DENOSUMAB

RITUXIMAB

RITUXIMAB

Anticuerpo monoclonal quimérico

Dirigido contra el dominio extracelular CD20

Producido por cultivos en suspensión de células del ovario de Hamster Chino

BLANCO TERAPÉUTICO DE RTX

http://www.sochire.cl/bases/arch679

¿POR QUÉ EN AR?

http://www.sochire.cl/bases/arch679

Longo et al. Immunology. 6ª Edition. Chapter 8

MECANISMO DE ACCIÓN

http://www.sochire.cl/bases/arch679

FARMACOCINÉTICA

Dosis:1 gm IV cada 15 días por dos dosis (D0---D15)

Presentación: Viales por 100mg/10ml ó 500mg/50 ml

Precauciones con las infusiones

Se recomienda el uso de pre-medicación

REACCIONES A LA INFUSIÓN

Reacciones a la infusión

Mas frecuentes con la primera infusión ; disminuyen con la segunda

La premedicación puede disminuir dichas reacciones

PREMEDICACIÓN

Existen evidencias de que el uso previo de:

Corticosteroides

Acetaminofen

Antihistamínicos

Reducen las reacciones agudas infusionales

SmolenJS, Ann Rheum Dis, 2007

REACCIONES A INFUSIÓN

CONTRAINDICACIONES

En niños, embarazo y lactancia

Alergia o hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos

Infecciones activas y recurrentes

Falla Cardiaca (clase IV NY)

Cirugía articular reciente

Linfopenia

No vacunar con virus vivos atenuados

EFICACIA

N Engl J Med 2004;350:2572-81.

MATERIALES Y MÉTODOS

N Engl J Med 2004;350:2572-81.

RESULTADOS

N Engl J Med 2004;350:2572-81.

EFECTOS ADVERSOS

N Engl J Med 2004;350:2572-81.

CONCLUSIÓN

En pacientes con artritis reumatoide Activa severa a pesar de tratamiento con MTX , la administración de rituximab en monoterapia o asociado provee significativa mejoría de los síntomas de la enfermedad a las 24 y 48 semanas

N Engl J Med 2004;350:2572-81.

MATERIALES Y MÉTODOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400

RESULTADOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400

CONCLUSIONES

Ambas dosis de RTX fueron altamente efectivas y bien toleradas en pacientes con Ar activa refractarios o no respondedores a DMARDs sintéticos y biológicos.

Los GC orales no son requisito para esta eficacia

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400

MATERIALES Y METODOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

RESULTADOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

END POINT SECUNDARIOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

CONCLUSIÓN

RTX en asocio con MTX en dosis de 1000mg cada 15 días por dos dosis, es efectivo y seguro en pacientes con AR establecida y no respuesta a terapia anti TNF.

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA

IMAGE (International study in Methotrexate nAive subjects investiGating rituximab’s Efficacy)

Seguimiento a 52 semanas

ABATACEPT

Proteína de fusión soluble

Conformada por :

Dominio extracelular del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos humanos.

Unido a una porción Fc modificada de la IgG

ABATACEPT

Peso Dosificación 10mg/kg Viales

<60 kg 500mg 2

60—100kg 750mg 3

>100kg 1gm 4

Via:l IV por 250mg

Subcutáneo: 125 mg sc semana; luego de carga inicial IV 10mg/kg

Administración: Endovenosa y subcutánea

Esquema IV:0—2---4 y luego cada 4 semanas

EFICACIA

Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.

MATERIALES Y MÉTODOS

Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.

RESULTADOS

Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.

CONCLUSIONES

Abatacept ha demostrado seguridad y eficacia en pacientes con AR activa que no respondieron a la terapia con MTX y adicionalmente efecto de retraso sobre la progresión radiológica en la fase de extensión del estudio

N Engl J Med 2005;353:1114-23.

ATTAIN ABATACEPT TRIAL IN TREATMENT OF ANTI-

TNF INADEQUATE RESPONDERS)

POBLACIÓN

N Engl J Med 2005;353:1114-23.

RESULTADOS

N Engl J Med 2005;353:1114-23.

CONCLUSIÓN

Abatacept confiere beneficio clínico significativo a los pacientes con AR establecida que no tuvieron buena respuesta a AntiTNF, con perfil aceptable de efectos secundarios

N Engl J Med 2005;353:1114-23.

TOFACITINIB

Janus kinasa es una familia de kinasas que son importantes en la tranducción de señales inducidas por citoquinas.

Se compone de:

4 JAK: JAK1, JAK2, JAK 3; Tirosin kinasa

7 STAT: transductor de Señales y activadores de transcripción

Inhibidor selectivo de JAK 1 y JAK 3

MECANISMO DE ACCIÓN

http://www.elsevier.pt/imatges

Dosis ; 5mg cada 12horas ORAL

Equivalente a 8mg de tofacitinib citrato

En caso de ERC moderada a severa disminuir a 5 mg dia

Contraindicado:

Linfopenia con recuentos <500/mm3

Neutropenia con recuentos >1000/mm3

Anemia Hb<9gm/l

TOFACITINIB

Aprobado en Monoterapia o combinado con DMARDs

Tiene Warning de FDA por infecciones serias que pueden llevar a la hospitalización y la muerte

Se debe usar con precaución en paciente con alto riesgo de malignidad

Elevacion de 1-3 veces ALT, AST, y 15-20% HDL , LDL son esperables

TOFACITINIB

EFICACIA

Ann Intern Med. 2013;159:253-261.

RESULTADOS

Ann Intern Med. 2013;159:253-261.

END POINT SECUNDARIOS

Ann Intern Med. 2013;159:253-261.

CONCLUSIÓN

Tofacitinib mejora la actividad de la enfermedad en pacientes con AR activa a pesar de terapia DMAR

Ann Intern Med. 2013;159:253-261.

DENOSUMAB

Anticuerpo monoclonal humano dirigido contra RANK ligando

Ha demostrado eficacia reduciendo la perdida de masa ósea en mujeres post menopausicas

Las erosiones óseas de la AR esta relacionadas con la expresión de RANKL

Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 225–233

DENOSUMAB

Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 225–233

MATERIALES Y MÉTODOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309

RESULTADOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309

RESULTADOS

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309

CONCLUSIONES

La adición de denosumab en dosis de 180 mg cada 6 meses a a tratamiento con MTX en pacientes con AR activa disminuye la progresión de erosiones , mejora la densidad mineral ósea y suprime el recambio óseo, sin incrementar efectos adversos de la terapia

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309

La terapia biológica a permitido avances fundamentales en el tratamiento de la Ar con enfoque mecanístico y hacia la medicina personalizada

La indicación del inicio de la misma debe ser claramente establecida por la posibilidad de efectos secudarios y complicaciones

Entre anti TNFs debe perfilarse el paciente de acuerdo a sus características serológicas, de marcadores inflamatorios, actividad de la enfermedad, comorbilidades, nivel cultural para escoger uno de ellos dada su eficacia similar .

CONCLUSIONES GENERALES

El paciente que se incluya en terapia biológica debe seguirse regularmente para detección de efectos secundarios, toxicidad; y/o aparición de malignidades

En cada control debe verificarse ausencia actual de contraindicación de terapia biológica

CONCLUSIONES GENERALES

CONCLUSIONES GENERALES

El uso de monoterapia esta aprobado para certolizumab, tocilizumab, abatacept.

En caso de falla terapia a antiTNF tiene en estudios Certolizumab, tocilizumab; golimumab; abatacept, Rituximab

La evidencia actual en 90 % ha evaluado ACR 20 como end point primario y tiene involucrada la industria F.

Las precauciones en cuanto a infecciones debe extremarse

… Ahora los reumatólogos han pasado a las grandes ligas del costo medico de los prestadores de salud a la altura de los oncólogos. Es necesario un alto sentido Ético y racionalidad para el uso de los mismos

Dr. Elías Forero 2007Revista Colombiana de Reumatología