Rol de la inmunomodulación

y las terapias naturales

en las enfermedades infecciosas

Carolina Garcia-Vidal

Servicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitario de Bellvitge

Taula rodona: Més enllà de la antibioteràpia

Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia clínica

17 Febrer 2011, Barcelona

Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas

1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del

tratamiento antimicrobiano?

2.- Inmunomodulación: luces y sombras

3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las

terapias naturales en las enfermedades infecciosas

4.- Comentarios finales

Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas

1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del

tratamiento antimicrobiano?

2.- Inmunomodulación: luces y sombras

3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las

terapias naturales en las enfermedades infecciosas

4.- Comentarios finales

Introducción de la antibióticoterapia

Evans GM and Gaisford; Lancet 1938

Treatment of pneumonia with

2-(p-aminobenzenesulphonamido) pyrine

Disminución significativa de la mortalidad

¿La mortalidad de la NAC no ha disminuido?

Antibiótico y mortalidad

Austrian and Gold; Ann Inter Med 1964

Concepto de sepsis

SEPSIS

HUÉSPED MICROORGANISMO

- Receptores

- Citocinas y proteínas citoplasmáticas

- Células de defensa

Síndrome multifactorial

Fisiopatología de la sepsis

Estado pro-inflamatorio del s. inmune

Activación excesiva de la coagulación

Disfunción endotelialA= microorganismoB= huésped

Activación del complemento

Procesos oxidativos y radicales libres

Problemática en el tratamiento de la sepsis

A= microorganismoB= huésped

TRATAMIENTO

SÍNDROME INFLAMATORIO/

INMUNOMODULACIÓN

TRATAMIENTO SOPORTE

HEMODINÁMICOTRATAMIENTO ANTIBIÓTICO

Luteinizing hormone-releasing hormone analogues

VIH

rIL-2

rIL-7

rIL-15

rIL-21

Vitamin D3-binding protein macrophage activating factor.

Células dentríticas

TB

InterferonCorticoides

Anti TNFS. pyogenes

Inmunoglobulinas

CMV

Células dentríticas

Células B CD40

IFI

VacunasIFN-gamma

Anticuerpos monoclonales

Estatinas

M-CSF/GM-CSF

Transfusión granulocitos

Inmunoterapia en la otras infecciones

Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas

1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del

tratamiento antimicrobiano?

2.- Inmunomodulación: luces y sombras

3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las

terapias naturales en las enfermedades infecciosas

4.- Comentarios finales

Tratamiento del sd. inflamatorio/ inmunomodulación

Estudios aleatorizados

Vía evaluada Mediador Tratamiento Resultado

Inmunidad innata LPS Anti-LPS Mortalidad 43% vs 39% (p=0.29)

Citocinas pro-inflamatorias

TNF Anti-TNF Mortalidad 27% vs 28% (p=0.14)Mortalidad 37.7% vs 37.8% vs 45.6% (p=0.2)

IL-1 Inhibidor IL-1 No disminución mortalidad (p=0.22)

Prostaglandinas, leucotrienos

AINESCorticosteroides

Mortalidad 37% vs 40% (p=0.5)No diferencia significativa en mortalidad

Bradicininas Inhibidores de bradicininas

No diferencia significativa en mortalidad

ON Inhibidor de la ON sistetasa

Mayor mortalidad grupo tratamiento (59% vs 49%) p=0.001

Cascada de la coagulación

Proteína C activada PROWESS: disminución mortalidad p=0.005

Antitrombina III y factor tisular

Mortalidad 38.9% vs 38.7% (p=0.94)Mortalidad 34.2% vs 33.9% (p=0.88)

Endocrino Insuficiencia adrenal corticoesteroides Mortalidad 53% vs 63% (p=0.02)CORTICUS: 34.3 vs 31.5 (p=0.51)

Disfunción celular Hipoxia Early-goal therapy Mortalidad 30.5% vs 46.5% (p=0.009)

Rusell J, NEJM 2006

La otra cara de la proteina C activada

Abraham E, et al. NEJM 2005

Pacientes con APACHE menor de 25

Mecanismo de acción de las estatinas

Terblanche M. Lancet Infect Dis. 2007

Interferencias de las estatinas en el proceso de sepsis

-Interleucinas

-Quimiocinas y moléculas

de adhesión

-Proteínas de fase aguda

-Enzimas

-Factores de coagulación

Efectos pleiotrópicos

Liao JK. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2005

Evidencia clínica del uso de estatinas en la sepsis

Kopterides P; Clin Microb Infect 2009

Uso de corticoides en la neumonía

Garcia-Vidal C, et al. Eur Respir J 2007

PRONÓSTICO SEGÚN USO O NO DE HIDROCORTISONA

FACTORES RIESGO/ MORTALIDAD

Confalonieri M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005

Impacto de los corticoides en la respuesta inflamatoria en la neumonía

Fernández-Serrano S et al. Crit Care 2011

Admission Day 1 Day 2 Day 3 Day 5 Day 7 p (†)

IL-6PlaceboMPDN

489.7(83.5-2700)1060(143.7-2594)

219 (54-691)40.6 (20.8-132)

77.5(35.9-266.7)12.2(0-36.4)

48(17.5-136)11.3(0-34)

37(15.2-104.2)9 (0-23)

23.9(10.2-77.4)0.5(0-23)

p=0.0001

IL-8PlaceboMPDN

118(28.1-253)134(68.2-226)

48.6 (19.9-196)32.3 (19.5-75)

38.8(16.1-92)13.7(7.4-35)

20.3(12-103)14.6 (5.8-24)

22.5(9.5-66.9)11.3(6.2-23.8)

14(0-55.2)11(0-53)

p=0.01

IL-10PlaceboMPDN

9.9(0-62.2)14.8(0-35.2)

0 (0-11.2)0 (0-6)

0(0-4)0(0-5)

0(0-5)0(0-0)

0(0-3.7)0(0-0)

0(0-2.7)0(0-0)

ns

• Estudio prospectivo

• 56 pacientes con neumonía de la comunidad

Estatinas y pronóstico de los pacientes con NAC

Viasus D; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009

Autor Estudio- Población Resultado

Mortensen et al. 2005. Retrospectivo - USA Reducción mortalidad 30-días (OR 0.36, 95% CI 0.14-0.92; NNT 13).

Majumdar et al. 2006. Prospectivo observacional -Canadá

No efecto sobre mortalidad o ingreso en UCI (adjusted OR 1.10 95% CI 0.76-1.60).

Mortensen et al. 2008. Retrospectivo - USA Reducción mortalidad 30-días (5.0% vs 10.9%; OR 0.54, 95% CI 0.42-0.70; NNT 16)

Thomsen et al. 2008. Retrospectivo - Dinamarca Reducción mortalidad 30-días (10.3% vs 15.7%; OR 0.69, 95% CI 0.58-0.82; NNT 19) and 90 días (16.8% vs 22.4%; OR 0.75, 95% CI 0.65-0.86; NNT 18).

Chalmers et al. 2008. Prospectivo observacional - UK Reducción mortalidad 30-días (adjusted OR 0.46, 95% CI 0.25-0.85). Estatinas se asociaron a disminución de proteína C reactiva al 4 día.

Myles et al. 2009. Retrospectivo - UK Reducción mortalidad 30-días (adjusted HR 0.33, 95% CI 0.32-0.62) and mortalidad a largo plazo (adjusted HR 0.45, 95% CI 0.32-0.62).

Estatinas, IECAS...

Uso de estatinas

No uso de estatinas

P<0.001

Uso de IECAS

No uso de IECAS

Mortensen E, et al. Eur Respir J 2008

• Cohorte retrospectiva; 8652 pacientes; edad media 75 años

P<0.001

Estatinas OR 0,54 (0,42-0,70) IECAS OR 0,80 (0,68-0,89)

Impacto de la antibioticoterápia en la respuesta inflamatoria en la neumonía

Padrones S et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010

753210

d a y s

1 0 0 0 0 , 0 0

8 0 0 0 , 0 0

6 0 0 0 , 0 0

4 0 0 0 , 0 0

2 0 0 0 , 0 0

0 , 0 0

c o m b i n a t i o nt h e r a p y

b e t a l a c t a m i cm o n o t h e r a p y

I L - 6 ( p g / m l )

• Estudios previos sugieren que algunos antibióticos pueden tener un efecto en la

modulación de la respuesta inmunitaria

• Estudio prospectivo en 52 pacientes con NAC neumocócica

• Se documenta una relación entre la IL-6 y un peor pronóstico

P=0.016

Roeder A, Trends in Microbiology 2004

Sistema inmune innato

Respuesta inmune adaptativa: Th1/Th2

Cassone A. Lancet Infect Dis 2008

Inmunoterapia y virus

Van der Bosh; J Immunol 2009

Estrategias de inmunomodulación para CMV

Razonable et al. Immunotherapy 2010

Vacuna terapéutica basada en células dendríticas para el tratamiento del VIH

Garcia F et al; JID 2011

24 pacientes sin TARGA

Inmunomodulación en la IFI

Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010

Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010

M-CSF/ GM-CSF

Transfusión de granulocitos

Precursores de las células de la RI innata

• Resultados clínicos controvertidos

• Complicaciones

Administración de citocinas

Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010

• Ausencia de estudios aleatorizados que evaluen la efectivitat del tratamiento.

• Exacerbación enfermedad de base: MECH, reacción paradójica inflamatoria, compromiso del

injerto, recaida oncológica…

• Según la opinión de los expertos, el tratamiento con INF-γ debería ser precoz (Safdar, Segal,

Walsh, Romani…).

• Toxicidad de algunas citocinas (IL-2 y IL-12).

Immunomodulació en la IFI

Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010

TRATAMIENTO CON UN ANTICUERPO MONOCLONALRECOMBINANTE HUMANO (Mycograb) MÁS ANFOTERICINA B

LIPÍDICA EN LA CANDIDIASIS INVASORA

Diseño: estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntricoPoblación: 117 pacientes con candidiasis invasora (cultivo)Intervención:

Anfo B lipídica + PlaceboAnfo B lípidica + Mycograb (anticuerpo monoclonalrecombinante humano contra la “heat shock protein 90”)

Resolución clínica y micológica (día 10):Placebo 48%Mycograb 84%

Mortalidad atribuible:Placebo 18% OR 0,2; IC 95% 0,04-0,8 (p=,025)Mycograb 4%

OR 5,8; IC 95% 2,4-13,8 (p<,001)

Pachl J. CID 2006

Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas

1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del

tratamiento antimicrobiano?

2.- Inmunomodulación: luces y sombras

3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las

terapias naturales en las enfermedades infecciosas

4.- Comentarios finales

Arandanos, fruta roja

• Inhiben la adherencia de E.coli en tracto urinario

compitiendo con las fimbrias

• Compite con las fimbrias de H. Pylori

• Disminuye los niveles de estreptococos de la boca

compitiendo con las glucosil-transferasas

• Inhibe metabolitos microbianos a través de la

disminución de los niveles de hierro y zinc

• Tiene actividades antioxidantes y inhibe radicales libres

Arandanos y infección

Compuestos marinos frente a microorganismos

Compuestos marinos frente a MARSA y Enterococo vanco-R

Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas

1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del

tratamiento antimicrobiano?

2.- Inmunomodulación: luces y sombras

3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las

terapias naturales en las enfermedades infecciosas

4.- Comentarios finales

Comentarios finales: terapias naturales

Comentarios finales: inmunomodulación

Moltes gràcies per la vostre atenció

Contacte: carolina@bellvitgehospital.cat